Tinjauan umum Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik yang digunakan untuk pengobatan tumor / kanker. Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Obat antikanker sering disebut juga sebagai sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon, dan golongan lain- lain. Tumor = adanya pertumbuhan tidak normal dari masa atau jaringan yang tidak membahayakan kehidupan, terbentuk karena mutasi biosintesis sel = kekeliruan urutan ADN karena terpotong, tersubstitusi atau ada pengaturan kembali, adanya adisi dan integrasi bahan genetik virus ke dalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik. Tumor yang berbahaya = kanker Penyebab kanker = karsinogen Senyawa karsinogenik : virus-virus tertentu; senyawa kimia hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti : benzo(a)piren, amin aromatik, aflatoksin, dialkilntrosamin; beberapa produk kimia alami, seperti safrol, sikasin, alkaloida pirolisidin, serta radiasi senyawa radioaktif sinar UV dan atau X. Kegagalan kemo : Perbedaan morfologi dan biokimia sel normal dengan sel kanker kecil sekali sehingga obat antikanker tidak ada yang selektif terhadap sel tumor tertentu. Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing bagi tuan rumah, sehingga tidak menimbulkan respons imunologis. Beda dengan infeksi mikroba Sel kanker bisa jadi kebal terhadap obat antikanker Banyak obat kanker sifatnya sangat toksik , ex menekan respons kekebalan

Neoplasma : perubahan yang menyebabkan terjadinya pertumbuhan jaringan secara otonom dengan struktur gen yang abnormal. Neoplasma dapat dibagi dalam dua kelompok yaitu Maligna dan Benigna Benigna : Neoplasma yang terjadi pada jaringan tapi tidak menyebabkan metastasis Maligna : Neoplasma yang terjadi pada jaringan dengan menyebabkan metastasis Metastasis itu sendiri adalah : perkembangan dan penyebaran jaringan kanker ke seluruh tubuh dari kanker primer. Penamaan nama kanker tergantung kepada apakah ia termasuk pada kelompok benigna atau maligna, dan asal jaringan terjadinya kanker tersebut. Pada kelompok benigna kanker biasanya dinamai dengan menambah akhiran oma : misalnya fibroma, lipoma, adenoma, dan seterusnya. Pada maligna nama kanker ditambah dengan kata sarcoma: misalnya fibrosarcoma, osteosarcoma, retinosarcoma, dan sebagainya. Sedangkan maligna yang terjadi pada jaringan epitel baik endodermal maupun ektodermal, penamaannya ditambah dengan kata carcinoma : misalnya epidermoid carcinoma, hepatocellular carcinoma, gastric adenocarsinoma, dan sebagainya.

Terapi pengobatan kanker Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi. X = payudara & kolorektal Radiasi, pengobatan penunjang sesudah pembedahan. Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi. Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang proliferasinya tergantung hormon. Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.

Karsinogenesis INISIASI PROMOSI PROGRESI METASTASIS Inisiasi Inisiasi adalah kondisi awal yang memungkinkan terjadinya perkembangan kanker di dalam tubuh. Suatu sel dapat rentan menjadi kanker ketika dirangsang oleh zat kimia karsinogen yang menempel pada reseptor sel. Zat kimia yang menempel pada reseptor ini kemudian akan berinteraksi dengan DNA dan mengakibatkan perubahan-perubahan struktur DNA atau mutasi. Zat kimia juga mengakibatkan gangguan pada sel khusus yang berperan dalam menekan pertumbuhan kanker dalam tubuh yaitu protooncogene dan tumor suppressor gene. Protooncogene adalah bentuk tidak aktif dari oncogene yang berperan dalam memicu perkembangan sel kanker, sedangkan tumor suppressor gene adalah gen yang berperan dalam menekan perkembangan sel-sel tumor. Pada proses inisiasi, pajanan zat kimia akan mengaktifkan protooncogene menjadi oncogene dan menonaktifkan tumor suppressor gene. Sel-sel yang telah terinisiasi ini akan menjadi sangat rentan dan berpotensi menjadi kanker. Namun, sel inisiasi tidak akan berkembang tanpa adanya pemicu dari agen-agen promotor di dalam tubuh. Promosi Sel-sel terinisiasi di dalam tubuh merupakan sel yang sangat rentan terhadap gangguan. Sel terinisiasi dapat menjadi kanker apabila berinteraksi dengan agen promotor di dalam tubuh seperti hormon polypetida, hidrokarbon halogen, tingginya konsumsi kalori, dan keberadaan xenobiotic di dalam tubuh seperti sakarin, phorbol asetat, fenobarbital, butyl hidroksitoluen, estradiol, dan nafenopin. Namun, perkembangan sel inisiasi menjadi kanker dapat menghilang dengan sendirinya apabila diikuti dengan berkurangnya pajanan agen-agen promotor tersebut di dalam tubuh melalui proses metabolisme. Sel inisiasi dapat menjadi kanker apabila terjadi interaksi secara terus menerus oleh agen promotor. Jadi proses promosi ini sangat tergantung kapada faktor fisiologis, seperti umur, pola makan, dan faktor hormone di dalam tubuh (individual susceptibility ). Agen promotor tidak berikatan secara langsung dengan DNA pada sel inisiasi. Agen promotor biasanya berikatan dengan reseptor permukaan sel. Pada ikatan ini akan merangsang pengeluaran enzim kinase yang berperan dalam fosforilasi dan aktivasi transkripsi tumor suppressor gene seperti CREB, Myc, dan E2F. Proses regulasi transkripsi DNA sangat tergantung kepada reseptor sitoplasma bersama ligan. Pada proses resptor sitoplasma biasanya meliputi interaksi protein, fosforilasi, dan proses perubahan transkripsi DNA melalui interaksi transkripsi faktor. Pada kasus ini, pada sel yang telah terinisiasi banyak agen promotor yang menyebabkan gangguan pada proses sinyal-sinyal transkripsi DNA. Gangguan sinyal ini kemudian akan menyebabkan gangguan transkripsi DNA dan pembelahan sel yang tidak terkontrol. Progresi Pada proses ini, terjadi perkembangan neoplasma yang ditandai dengan pertumbuhan sel secara drastic, invasi sel-sel baru, metastatis, respon hormonal, dan perubahan morfologi secara independen. METASTASIS

p53 Apoptosis gagal ?? ?? Mutasi Kematian Sel Menghambat Siklus sel Sel memperbaiki diri Apoptosis Perbaikan gagal ?? Kompleks Cyclin-cdk p53 Fragmen sel 7

METABOLIT REAKTIF Kemopreventif DMBA progresi Inisiasi promosi CH3 Suppressing agent Penyebab Kanker Blocking agent DMBA progresi Inisiasi promosi Metabolisme di HEPAR Transformed cell Kanker Sel normal Transformed cell METABOLIT REAKTIF 6

Mekanisme kerja obat antikanker antagonis purin / pirimidin senyawa pengalkilasi / Mitomisin C antagonis asam folat Purin / Pirimidin Nukleotida DNA daktinomisin Enzim steroid RNA massenger Ribosom RNA transfer alkaloid Vinca asam amino

Mekanisme kerja obat antikanker Obat anti-kanker terutama bekerja pada DNA yang merupakan komponen utama gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Cara kerjanya pada sel-sel kanker ada yang: Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan atau RNA Merusak replikasi DNA Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA Mengganggu kerja gen.  Menurut mekanisme kerjanya, obat anti kanker dapat digolongkan menjadi:

Senyawa pengalkilasi Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzim- enzim tertentu. Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif yang kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA, RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker. Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan mitomisin C. ES: merusak sumsum tuang, leukopenia, trombositopenia, menurunkan kekebalan Mitosis : pembelahan sel Berikatan dengan pendonor elektron yang berperan untuk proses biosintesis sel.

Klorambusil bekerja lebih lambat dengan efek samping yang rendah dibandingkan turunan nitrogen mustar. Siklofosfamid adalah suatu pro-drug yang dalam hati diubah menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka yang kemudian terdekomposisi menjadi fosforamid mustar dan kemudian menjadi ion aziridinium yang aktif sebagai pengalkilasi Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada posisi N-7.

Antimetabolit Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada sintesis DNA. Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis. Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi : antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur, floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin), ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant. asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).

Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5-fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang. Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel kanker.

Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-tioimidazol. 6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel. Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin.

Antikanker produk alam Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker. Antikanker produk alam dibagi menjadi : antibiotika antikanker (mitomisin, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin, mitramisin), antikanker produk tanaman (vinbalstin, vinkristin, etoposida), dan antikanker produk rekayasa genetika (antineoplaston, interferon a-2a, interferon a-2b, avaron).

Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea Linn. Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metafase berhenti. Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar dibandingkan vinblastin karena memiliki kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik.

Selenium Derivatives as Cancer Preventive Agents. Possible Mechanisms of Cancer Prevention by Selenium : Role of selenoenzymes. Effects on carcinogen metabolism . Effects upon immunity. Anti-tumorigenic Se metabolites. Induction of apoptosis. Regulation of DNA synthesis. Inhibition of angiogenesis. Overcoming oxidative stress

Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine as Potential Cancer Chemopreventive Agents. The various substituents (R) at the C-2 position of the ring provide a way to fine-tune pharmacokinetic parameters and selenocysteine release mechanisms. They may allow also the development of critical structure-activity relationships for cancer chemoprevention.