Kelompok: H Nama Kelompok: Lailatul Hikmah 121810301008 Fajrin Nurul Hikmah 121810301022 Anita Rahman 121810301027 Lailatul Badriyah 121810301036 R. Yuni Ristanti S 121810301039 Indah Purwanti 121810301064 Mar’atus Sholihah 121810301078 Kelompok: H

Pendekatan komputasi untuk Desain Struktur Obat Berdasarkan Senyawa Antiviral dari Alam untuk Herpesviridae

PENDAHULUAN Struktur tiga dimensi dari suatu target bimolekular dapat mengalami perubahan secara dramatis karena adanya perbedaan sifat struktural dan elektronik tentang ligan. Hal ini telah menginspirasi perkembangan pesat dari desain obat berbasis struktur. Desain obat berbasis struktur adalah dasar statistik dari struktur 3-D dari suatu target biologis

Desain obat berbasis struktur dibagi menjadi dua yaitu berbasis ligan dan berbasis reseptor Desain obat berdasarkan struktur memiliki lima tahapan yaitu Langkah pertama, mengidentifikasi target obat atau reseptor yang merupakan makromolekul penting untuk penyakit yang menyebabkan melalui materi genetik atau proteomik. Langkah kedua melibatkan informasi struktural akurat biomolekul untuk memahami fungsi dan aktivitas target obat.

Langkah ketiga adalah identifikasi situs mengikat di mana ligan dapat memasang dan menghambat protein penyebab penyakit. Langkah keempat, studi komputasi digunakan untuk mengevaluasi kompleks yang mengikat inhibitor. Langkah terakhir berlaku untuk evaluasi potensi senyawa timbal sebelum melanjutkan ke uji praklinik.

Pemodelan homologi protein digunakan untuk desain ligan Identifikasi dan visualisasi protein adalah titik awal untuk desain struktur obat berbasis aplikasi (SBDD) Ukuran dan bentuk protein menentukan geometri tiga dimensi ligan Auto Dock adalah alat docking otomatis yang dirancang untuk memprediksi bagaimana molekul kecil mengikat reseptor dengan struktur 3D Selain itu juga digunakan sebagai parameter dalam pengikatan ligan dengan sejumlah konformasi yang berbeda, serta untuk menentukan energi minimum yang digunakan untuk mengikat ligan

SENYAWA ANTIVIRUS Bahan alam yang digunakan untuk mendapatkan 21 senyawa antivirus, yaitu: Bawang putih (Allium sativum) Daun Mimba (Azadirachta indica) Echinacea Jahe (Zingiber officinale) Goldenseal Kelabat (Methika /Fenugreek) Peganum harmala Kembang Telang (Clitorea ternatea) Ruku- ruku (Ocimum sanctum) Scrophularia frutescens

TINJAUAN PUSTAKA Metode yang paling populer untuk mengidentifikasi obat adalah dengan studi penyakit berdasarkan pengamatan dan identifikasi gen yang terkait dengan penyakit tersebut Sebagian besar data biologis digunakan untuk identifikasi dan karakterisasi faktor virulen dalam patogen

Metodologi Metode desain obat ini bioinformatikamelibatkan, proteomik, biokimia, dan pemodelan komputer dari struktur protein 3-dimensi. pemodelan komparatif menggunakan MODELLER9.9. Model terbaik dipilih atas dasar DOPE Score dan analisis Plot RC. Sifat senyawa antiviral yang diusulkan dilihat menggunakan Molinspiration dan Lipinski aturan lima. Docking ligan dengan protein target menggunakan AutoDock 4.4.

Pemodelan Homolog Struktur tiga dimensi (pdb) polimerase DNA dan pengembangan model glikoprotein dengan mempertimbangkan struktur protein yang sesuai template diteliti dengan baik dan diidentifikasi dengan pencarian kemiripan Kemudian memilih sepuluh model yang mungkin untuk glikoprotein menggunakan modeller 9.9 seperti yang ditunjukkan dalam tabel 1. analisis plot Ramachandran untuk 20 glikoprotein yang sama dari HHV-1 dan HHV-2 diwakili dalam tabel 2.

Model terbaik dipilih dengan nilai terendah dari MODELLER, taksiran skor DOPE, dengan persentase tertinggi residu wilayah inti dari plot Ramachandran. Atas dasar hasil dalam tabel 2, seq.B99990010.pdb dan seq. B99990009.pdb glikoprotein ditempatkan pada peringkat 1 di strain masing-masing. Demikian 94,4% residu disukai dalam polimerase DNA dari spesies HHV-2. Sekali lagi MODELLER menggunakan variabilitas di wilayah loop dari tiga template untuk menghasilkan konformasi lebih akurat dari loop.

Namun, konformasi loop di wilayah sekitar residu pada akhir C-terminal dari urutan memiliki nilai DOPE lebih tinggi dibandingkan model berdasarkan template tunggal. Analisis RC untuk residu pada wilayah yang disukai polimerase DNA adalah 91,1 dan 92,9% masing-masing untuk-HHV 1 dan II. Glikoprotein memiliki residu 93,5 dan 93,7% dari usulan struktur PDB dari target-HHV 1 dan ketegangan II ditunjukkan pada gambar 1.

Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah Molinspiration Fungsi dari Molinspiration adalah mengevaluasi sifat fisik dan kimia dari senyawa yang akan yang digunakan sebagai senyawa antivirus yang telah tercantum dalam tabel 3.

Tabel 3 Molinspiration dalam penelitian ini untuk menghitung luas molekul Polas Surface Area (PSA), volume molekul, jumlah ikatan yang dapat diputar dan jumlah atom seperti yang ditunjukkan dalam tabel 3

Besarnya volume dari molekul yang berkisar 300 unit ditemukan dalam senyawa nomer 4, 7, 11, 13 dan 17. Berdasarkan data tersebut volume tertinggi di antara lima senyawa tersebut adalah senyawa nomor empat. Rotatable bonds meliputi fleksibilitas molekul dan bioavailabilitas dari obat. Hanya dua senyawa (7 dan 9) yang memiliki rotatable bonds ≥ 10.

Docking molekul

Docking molekular menggunakan simulasi komputasi yang memprediksi orientasi ligan untuk reseptor ketika berinteraksi satu sama lain untuk membentuk kompleks yang stabilitasnya tinggi. Dalam tulisan ini, docking menunjukkan penggunaan alat AutoDock 4.2, untuk memprediksi afinitas, efisiensi ligan dan penghambat konstan. docking merupakan salah satu metode yang dapat memprediksi interaksi antar molekul, dapat berupa protein termasuk enzim, DNA, karbohidrat, lemak terhadap substrat, tetapi lebih banyak yang mengeksplorasi terhadap enzim.[1] Hasil yang diharapkan adalah dapat memprediksi interaksi yang stabil dan bersifat spontan, dapat dilihat melalui derajat energi bebas yang semakin negatif.[2] Saat ini docking sudah digunakan dalam mendesain obat-obatan maupun antiviral, dan digunakan sebagai tahap seleksi awal dari banyak substrat sehingga pada saat percobaan pada laboratorium basah akan semakin mudah karena jumlah sampel uji semakin sedikit, walaupun dapat terjadi ketidaksesuaian antara hasil bioinformatika dengan laboratorium basah (false positive atau false negative)

Hasil AutoDock untuk polimerase DNA (HHV-I dan HHV-II) mewakili dalam tabel 5 dan 6. Ligan Efisiensi (LE) mengukur rasio energi bebas Gibbs untuk jumlah atom non hidrogen dari senyawa.

molekul nomor 19 memiliki efisiensi ligan maksimal -0,48 dan sesuai afinitas termurah mengikat (BI) -4,46 di HHV-I. Hasil serupa diamati untuk molekul nomor 10 yang menunjukkan nilai LE -0,47 Dan BI sebesar -8,31 s dibandingkan dengan molekul nomor 19. penghambat konstan dalam kedua kasus sebesar 637,57 uM dan 817,12 mM masing-masing untuk HHV-I dan II.

Ligan Efisiensi (LI) dari semua molekul terletak pada kisaran -0,01 sampai -0,31 untuk spesies HHV-I. Nilai ekstrim LI menunjukkan untuk molekul di nomor 2. nilai LI dan BI juga ditemukan paling tinggi pada -5,17. Molekul nomor 14 menunjukkan nilai-nilai maksimum LI pada efisiensi -0,41. Selain itu, konstanta inhibisi untuk HHV-I dan HHV-II adalah 162,74 uM & 23.85 uM masing-masing. Semua hasil docking pada nilai rmsd nol angstrom.

DISCUSSION Model homologi digunakan untuk memprediksi struktur protein menggunakan DOPE potensial Keberhasilan desain struktur obat dipengaruhi oleh: Kepolaran Volum molekul Rotasi atom Aturan lipinski (log ≤ 5, MW ≤ 500, jumlah akseptor ikatan hidrogen ≤ 10, dan jumlah donor ikatan hidrogen ≤ 5) Docking umumnya tergantung pada: Efesiensi ligan Afinitas Konstanta penghambatan

KESIMPULAN Mendesain obat dengan bantuan komputer (modeller, AutoDock dan Molinspiration) telah menjadi komponen penting dari bioinformatika untuk mengidentifikasi senyawa anti-virus. Senyawa alami dipilih sebagai ligan yang mampu mengendalikan infeksi pada manusia melalui glikoprotein dan DNA polimerase Aturan Lipinski juga mendukung empat ligan (nomor 10364, 5281794, 87310 dan 305 )untuk bioavailabilitas