OBAT HISTAMIN & ANTIHISTAMIN By Warsi, M.Sc., Apt

Pendahuluan Histamin: senyawa normal dlm jaringan tubuh Sel mast & basofil Selain di sel mast, histamin cepat mengalami perubahan dan tidak disimpan Hidung Selaput lendir mata Saluran nafas Bibir Kulit Leukosit darah Otak (bebas aktif) Hampir semua organ dan jaringan mengandung histamin, terutama dalam sel mast (terikat & inaktif)

Histamin dikeluarkan dari sel mast : rangsangan alergen Alergen: spora, debu, sinar UV, cuaca, racun, deterjen, enzim proteolitik (tripsin), zat warna, obat, makanan. migrasi Memusnahkan zat asing IgE Mendatangkan Memperkuat T-cel & B-cel dibentuk di sumsum tulang

R. Hastie, 1971, Clin. Exp. Immunol, 8, 45 Memicu aktivasi fosfokinase C Akumulasi : - inositol fosfat - diasilgliserol - Ca2+ Granul Sel efektor Otot polos Rx alergi R. Hastie, 1971, Clin. Exp. Immunol, 8, 45

Peran histamin dalam tubuh : Kontraksi dari otot–otot polos bronchus dan usus. Memperbesar permeabilitas kapiler udem & pengembangan mukosa. Stimulasi ujung–ujung saraf nyeri & gatal–gatal. Vasodilatasi pembuluh kemerahan & rasa panas di wajah, menurunnya resistensi perifer & tekanan darah. Memperkuat sekresi asam lambung, kelenjar ludah dan air mata. Keadaan normal jumlah histamin dalam darah 50 mcg/L, sehingga efek tersebut tidak nyata

Histamin: ≠ digunakan dlm pengobatan Garam fosfatnya (Histamin fosfat) digunakan : Mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung Diagnosis karsinoma lambung Kontrol positif pada uji alergi kulit Betazol.2HCl : Isomer histamin (agonis histamin) Penggunaan = histamin fosfat

Biosintesis Histamin Histamin: produk dari pertukaran zat asam amino histidin berlangsung dalam jaringan tubuh secara enzimatis. Dalam usus halus: histidin berasal dari makanan yang masuk terutama daging. Histamin (manusia) diekskresikan sebagai metabolit polar

Metabolisme Histamin

Reseptor Histamin Reseptor H1 Reseptor H1 : Nŧ-notrogen cincin imidazol Reseptor H1 : Otak mamalia Saluran pernafasan Saluran GI Sistem urinogenital Sistem kardivaskuler Medula adrenal Sel endotelial Limfosit Transduksi sinyal reseptor H1 melibatkan aktivasi PLC akumulasi inositol fosfat & mobilisasi kalsium dalam jaringan

Reseptor H2 Tempat pengikatan histamin : Aspartat TM3 (Aspartat) & treonin pd TM5. Efek fisiologis & farmakologis ligan reseptor H2 : diperantarai reseptor terkopel-protein Gs stimulatori Mengaktivasi adenilat seklase cAMP Reseptor H2 : Berbagai jaringan Sel miokardial Membran sel parietal mukosa lambung

Reseptor H3 Penelitian tahun 1999 Berfungsi : autoreseptor neural (prasinapsis) untuk memodulasi sintesis & pelepasan histamin di SSP Reseptor : superfamili reseptor terkopel-protein G Reseptor H3 : Jaringan syaraf - Sentral - Perifer Lambung, paru2, jantung (hewan) Wilson & Gisvold, 2013, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Edisi 11

ANTIHISTAMIN Antihistamin : obat yang mengantagonis kerja histamin pada reseptornya. Efek merugikan dari histamin memacu penelitian Antihistamin yang poten di alam belum ada yang dapat digunakan sebagai model untuk pengembangan obat antihistamin sintetik.

Antagonis histamin Antagonis H1 Antagonis H2 Antagonis H3 Antihistamin Penghambat pelepas histamin (penstabil sel mast)

I. Antagonis H1 Antagonis H1 generasi pertama (klasik) generasi kedua (non sedasi) Ar : aril (fenil, fenil tersubstitusi, hetero aril (2-piridil) Ar’ : aril metil X : atom penghubung (O, C / N) (CH2)n : mewakili rantai karbon (etil) NRR’ : mewakili basa suatu fungsi amin terminal

Mekanisme kerja Antagonis H1 obat yang secara kompetitif menghambat kerja histamin pd jaringan yg mengandung reseptor H1. Beberapa antagonis H1 memblok pelepasan histamin Membutuhkan konsentrasi lebih tinggi Antagonis H1 ≠ memblok produksi antibodi (interaksi antigen-antibodi)

Hubungan struktur dan aktivitas

A. Antagonis H1 Generasi Pertama a. Golongan Aminoalkil Eter (Etanolamin) Sebagai prototipe golongan ini Aktivitas antikolinergik signifikan (dapat memperbesar pemblokan H1 pd sekresi eksokrin) ESO : kantuk kemampuan penetrasi ke sawar darah otak & menduduki reseptor H1 sentral

Efek terapetik

Difenhidramin Hidroklorida, USP (Benadryl) Efek : Antihistamin Antiemetik Antitusif Sedatif Penggunaan : Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever), dermatosis Antispasmodik Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman beralkohol & depresan SSP harus dihindari Dosis Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi

Penggunaan : Dosis lazim : Dimenhidrinat, USP (Dramamine) Mual mabuk perjalanan ½ jam sebelum perjalanan Hiperemesis gravidarum (mual kehamilan) Dosis lazim : Dosis dewasa oral: 50–100 mg/ 4 jam; I.M/ I.V : 50 mg/ 4 jam; rektal : 100 mg q.d / b.i.d Bentuk Sediaan : eliksir, sirup, tablet, injeksi, supositoria

b. Golongan Etilendiamin (sebagai prototipe) Ciri : N (X) : atom penghubung Rantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti dengan gugus amino tersier Antagonis H1 yg sangat efektif Depresan SSP & efek samping GI yang relatif tinggi ESO : kantuk

{toksik, potensi <<} Bentuk garam (N-amino terminal) {toksik, potensi <<} Mempunyai daya anestesi lokal : ≠ dikunyah, diminum bersama makan

c. Golongan Piperazin (Siklizin) Ciri : X : gugus CHN Gugus piperazin Mrp antihistamin berpotensi sedang, kantuk << Golongan obat ini : awal kerja lambat & durasi kerja lama Menunjukkan aktivitas antimuskarinik periferal & sentral Antiemetik & antivertigo Penggunaan: antiemetik & antimual (antinausea)

Obat profilaksis & mabuk perjalanan Garam laktatnya : injeksi I.M Dosis lazim: oral 50 mg/4-6 jam I.M : 50 mg/4-6 jam Penggunaan Urtikaria Hay fever Alergi lainnya

d. Golongan Propilamin Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus dimetilamino terminal Mrpk antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi << Memiliki sedikit kerja antiemetik Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)

Dosis lazim oral : 4 mg/4-6 jam Lepas lambat: 8-12 mg/8-12 jam Enantiomer dextro Waktu paruh : 12–15 jam Dosis lazim oral : 4 mg/4-6 jam Lepas lambat: 8-12 mg/8-12 jam I.M, I.V/S.K : 5-40 mg

e. Golongan Fenotiazin (1) Metdilazin, USP ESO : kantuk Penggunaan bersama minuman beralkohol & depressan SSP harus dihindari (1) Metdilazin, USP Digunakan sebagai tablet kunyah (kelarutan dlm air rendah) Terjadi anestesi lokal, jika tablet dikunyah & tidak segera ditelan

(2) Prometazin HCl Kerja: antihistamin, antiemetik, antikolinergik & sedatif yg poten Signifikan: memperkuat kerja obat analgesik & sedatif Dosis lazim, Oral : 12,5 mg/4-6 jam atau 35 mg q.d.d I.M/ I.V : 12,5-25 mg/4-6 jam Bentuk sediaan : sirup, tablet, injeksi, suppositoria

f. Golongan Dibenzosikloheptan Analog Fenotiazin Vinil isosterik Antihistamin Antiserotonin: nafsu makan ESO: sedasi, hilang setelah 3-4 hari pengobatan Agen antipruritik Antihistamin lama yg poten Aktivitas : antiserotonin Potensi : 3 x CTM Dosis lazim, oral: 1-2 mg b.i.d

B. Antagonis H1 Generasi Kedua ≠ efek sedasi pd dosis tx penetrasi SSP buruk & afinitas thd reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah Pertama di Amerika Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif krn disosiasi lambat pd reseptornya. Sedikit afinitas thd reseptor muskarinik, serotonik / adrenergik (gugus difenilmetilpiperidin). Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol) & AB makrolida (Eritromisin, Klaritromisin) Menghambat metabolisme: kadar obat proaritmia

Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin) Metabolit oksidatif primer terfenadin Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin) Efek antikolinergik ≠ signifikan. Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme sisanya diekskresi dalam empedu & urin T ½ 14 jam Dosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d

Loratadin Cetirizine Antagonis H1 periferal selektif. Sangat poten (>> terfenadin) Kelebihan : dosis 1 x sehari, onzet cepat (20–60 menit), efek SSP << & efek aritmia jantung < (bersama antifungi imidazol & AB makrolida). ESO : sifat tidur ≈ dosis, lelah, mulut kering, faringitis, pusing, px insufisiensi ginjal (eliminasi lewat ginjal). Makanan memperlambat laju absorpsinya Dosis, Oral : 5-10 mg q.d Antagonis H1 periferal selektif. Aktivitas serotonergik >> Efek SSP/otonom << T ½ 8–15 jam Dosis lazim : oral, 10–40 mg sehari

II. Antagonis H2 1 2 Aktivitas 3 Agonis Penggunaan : tx GI Syaraf 1 2 2 Aktivitas Ambilan Darah 3 Agonis Dikelurkan Seluler Penggunaan : tx GI Nyeri ulu hati Tukak peptik (erosi oleh asam/pepsin) Refluks gastroesofageal Tukak stres akut & erosi 2

5 1 4 2 3

Cimetidine Mengurangi metabolisme obat2 yg dibiotransformasi enzim citokrom P-450 Benzodiazepin Propranolol Kuinin Kofein Labetalol Sulfonilurea Bloker kanal Ca2+ Metoprolol Teofilin Karbamazepin Metronidazol Triamteren Kloroquin Fenitoin Antidepresan trisiklik Lidokain Kuinidin Warfarin Antasida: mengganggu absorpsi pemberian 1 jam sebelum/ sesudahnya Ketersediaan hayati oral tinggi (60-70 %); t1/2 2 jam 30-40 % dosis cimetidine dimetabolisme (S-oksidasi, hidroksilasi 5-CH3) Obat induk & metabolitnya dieliminasi melalui ginjal ESO : antiandrogenik lemah, ginekomastia (pemberian 1 bulan/ lebih)

Famotidin Inhibitor kompetitif reseptor histamin H2 & menghambat sekresi gastrik Penggunaan : tukak duodenum, tukak gastrik ringan, hipersekresi patologi & nyeri ulu hati. ESO : ≠ timbul efek seperti Cimetidine Diabsorpsi tak sempurna (ketersediaan hayati 40-45 %), ekskresi (ginjal) Famotidin sulfoksida satu2nya metabolit yg diidentifikasi pd manusia Ranitidin Seperti Cimetidin << lemah t ½ 2–3 jam Sediaan: garam HCl & bismut sitrat Kombinasi dg AB makrolida (klaritromisin) : tx tukak duodenal aktif (infeksi H. Pylori)

Antagonis H2 (Inhibitor Pompa Proton)

Omeprazol Mekanisme kerja: inhibitor pompa proton Sediaan kapsul (lepas-lambat/salut enterik) ≠ tahan asam Mekanisme kerja: inhibitor pompa proton Kerja antisekretori : 24–72 jam, t ½ 1 jam Penggunaan: tx resiko kambuhan tukak duodenal, refluks gastroesofageal, tukak lambung, hipersekretori patologis Dosis, lazim dewasa : oral 20 mg q.d

Lanzoprazol Prodrug dlm biofase sel parietal (asam) metabolit aktif Seperti Omeprazol Prodrug dlm biofase sel parietal (asam) metabolit aktif yg berinteraksi dg secara permanen dg ATPase pompa. Formulasi : sbg granul salut-enterik per oral (terlindungi oleh asam lambung) Dosis, tukak duodenum : 15 mg sekali sehari Esofagitis erosif : 30 mg

III. Antagonis H3 neuron peptidergik Hisitaminergik Noradrenergik Reseptor histamin H3 pelepasan neurotransmitter neuron peptidergik Hisitaminergik Noradrenergik Dopaminergik Kolinergik Serotonin Peran tx antagonis reseptor histamin H3 - Gangguan ingatan - Gangguna hiperaktivitas - Obesitas - Epilepsi

Tioperamida Verongamin Efek : membangunkan (hewan) Antagonis H3 pertama yg poten Efek : membangunkan (hewan) Tx kemungkinan: tidur berlebihan (narkolepsi) Verongamin Produk alami (bunga karang laut)

IV. Penghambat Pelepas Histamin (Penstabil Sel Mast) 1–4 : tipe sel inflamatori yg berhubungan dg alergi & asma

Natrium Nedokromil, USP Natrium Kromolin Sediaan nebulizer & aerosol Tx profilaksis asma bronkial & bronkospasme krn latihan fisik Larutan nasal: tx rinitis alergi Oral: gejala histaminik diare urtikaria, nyeri abdomen & mual Lebih efektif sbg penstabil sel mast jaringan penghubung Natrium Nedokromil, USP Tx asma bronkial ringan s.d. sedang Keterbatasan: pasien asma lansia & pasien asma intrinsik. Lebih efektif sbg penstabil sel mast mukosal

SEKIAN TERIMA KASIH