FARMAKOLOGI : DARAH & PERDARAHAN ( 2 )  GANGGUAN KOAGULASI SULANTO SALEH-DANU R.,dr.,SpFK. DEPT. FARMAKOLOGI & TERAPI FAKULTAS KEDOKTERAN UGM FARMAKOLOGI : DARAH & PERDARAHAN ( 2 )  GANGGUAN KOAGULASI

HEART CARDIOVASCULAR VESSELS BLOOD PUMPING : OXYGEN and DISTRIBUTION : OXYGEN, NUTRIENT, WATER, ELEKTROLIT, VITAMIN, HORMON, MEDICINES etc, etc. to the organ and tissues. HEART PUMPING : OXYGEN and NUTRIEN to whole organ and tissues CARDIOVASCULAR VESSELS ‘ROAD’ / pipe for distribution Oxygen and Nutrient CARRYING and TRANSPORTING : Carbon dioxyde; metabolism production, metabolism residual - CONTRIBUTOR : immune sys - TERMOREGULATION BLOOD  CARRYING MATERIAL & “GARBAGES” from the body to out side .

 HAEMATOPOIETIC SYSTEM IN THE DISORDERS of COAGULATION BLOOD VESSELS  CARRYING MATERIAL & “GARBAGES” from the body to out side . ‘ROAD’ / pipe for distribution Oxygen and Nutrient  HAEMATOPOIETIC SYSTEM  DRUGs USED IN THE DISORDERS of COAGULATION

VESSELS PERMASALAHAN : PECAHNYA PEMBULUH DARAH; PERTAHANAN TUBUH UNTUK ‘ROAD’ / pipe for distribution Oxygen and Nutrient PERMASALAHAN : PECAHNYA PEMBULUH DARAH; PERTAHANAN TUBUH UNTUK PENGHENTIAN PERDARAHAN dan FAKTOR-2 YANG MEMPENGARUHINYA .

PERDARAHAN & HEMOSTASIS KAUSA PERDARAHAN : TRAUMA : Luka terbuka ( internal – external ); Fraktura (tulang/cranium/panggul); Gigitan Hewan (piaraan; liar; dll); corpus alienum ( mata/telinga ) GASTROINTESTINAL : hemorrhoid; rupture varices- oesophagei; ulcus pepticum; colitis ulcera- tiva; intussusception / invaginasi usus; dll. PADA WANITA : gangguan menstruasi; aborsi; DUB (dysfunctional uterine bleeding). INFEKSI : dengue fever; ebola virus disease; yellow fever; dll MALIGNANCY : carcinoma lanjut; myltiple myeloma;

DISSECTION OF THE AORTA ( darah masuk tunica media dan interna aorta ) DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION ( DIC ) THROMBOCYTOPENIA ACQUIRED PLATELET FUNCTION DISORDERS: penyakit kronis; medikasi/obat-2an; makanan. GENETIK / DEFFISIENSI FAKTOR INTERNAL: hemophillia; Christmas Disease ( Factor IX hemophilia); deffisiensi faktor : VII; X (Stuart- Prower fact deff.); V; II; peny. Von Willibrand;

IN THE DISORDERS of COAGULATION  DRUGs USED IN THE DISORDERS of COAGULATION

How blood clots are formed VASA RUPTURE PEMBENTUKAN PLUG PLATELET How blood clots are formed

Diagram of the hemostatic Blood Clotting process, including the points where chemical-surface interactions initiate the cycle. Yellow denotes components present in the blood and Green denotes components which have become activated for clotting.

CLOTTING in the LAB INTRINSIC pathway ( PTT ) EXTRINSIC pathway ( PT ) CONTACT FACTORs XIa TISSUE FACTORs INTRINSIC pathway ( PTT ) IXa VIIIa EXTRINSIC pathway ( PT ) Xa Va II IIa FIBRIN Clot FIBRINOGEN

CLOTTING in the VIVO WOUND TF / VIIa IXa Natural Anticoagulant Systems = Antithrombin / Heparin Xa XIa VIIIa Va = Protein C/ Protein S THROMBIN = Tissue factor pathway inhibitor FIBRIN

BLOOD CLOTTING FACTORs & DRUG AFFECT THEM *) COMPONENT / FACTOR SYNONYM (nama lain ) I FIBRINOGEN II PROTHROMBIN III TISSUE THROMBOPLASTIN IV Calcium V PROACCELERIN VII PROCONVERTIN VIII ANTIHEMOPHILIC FACTOR ( AHF ) IX CHRISTMAS FACTOR, Plssma Thromboplastin Component ( PTC ) X STUART-POWER FACTOR XI PLASMATHROMBOPLASTIN ANTECEDENT ( PTA ) XII HAGEMAN FACTOR XIII FIBRIN-STABILIZING FACTOR Protein C & S Plasminogen *) lihat slide sebelumnya.

HAEMOSTASIS : 3 LANGKAH UTAMA : 1. VASOKONSTRIKSI 2. BLOKADE temporer karena PLUG PLATELETs 3. COAGULASI  Pem- bentukan CLOT menutup lubang sampai terjadinya perbaikan.

 dinding vasa yang rusak  platelets  faktor penjendalan darah HAEMOSTASIS : penghentian perdarahan spontan karena kerusakan vasa. PROSES : interaksi yang kompleks antara  dinding vasa yang rusak  platelets  faktor penjendalan darah KERUSAKAN VASA VASOKONSTRIKSI PERLENGKETAN PLATELET DITEMPAT KERUSAKAN  PLUG PENGHENTIAN PERDARAHAN

DISORDERS OF COAGULATION FARMAKA YANG DIGUNAKAN PADA : DISORDERS OF COAGULATION PROCOAGULANSIA : - Adrrenalin -Thrombin -Fibrin -Gelatin foam -Adstringents -Vitamin K ANTICOAGULANSIA : -Heparin -LMWH : enoxaparin; dalteparin ORAL ANTICOAGULANSIA : -Warfarin -Nicoumalone -Phenindione OBAT-2 ANTIPLATELET : Adrenaline Dipyridamole Ticlopidine Clopidogrel Abciximab Eptifibatide Epoprostenol ANTIFIBRINOLYTIC EACA (Epsilon Amino Caproic Acid) Tranexaemide acid Aprotinin FIBRINOLYTIC (THROMBOLYTICs): Streptokinase Urokinase Alteplase Anistrepplase Reteplase

COAGULANSIA : obat-obatan promosi coagulasi (procoagulants) dan mengontrol perdarahan  HAEMOSTATICs. Penghentian perdarahan LOKAL  STYPTICS;  Penekanan tempat perdarahan;  Tourniquet  Kompres Es Cara STYPTICS lain : 1. Kapas + adrenalin (1:10.000) 2. Thrombin (serbuk ) 3. Fibrin (dari human plasma) berupa sheet. 4. Gelatin foam, spnoge (+thrombin) 5. Thromboplastin powder. 6. Astringents (asam tannat)  perdarahan gum.

AHF ( Anti Hemophillic Factor ) KOAGULANSIA PENGGUNAAN SISTEMIK : VITAMIN K FIBRINOGEN AHF ( Anti Hemophillic Factor ) DESMOPRESSIN ETHAMSYLATE

VITAMIN K. Golongan vitamin yang larut dalam LEMAK Komponen esensial biosintesis : clotting factor. Ada 3 macam vitamin K : 1. vit K yang ada disumber tanaman 2. vit K yang diproduksi bakteri usus 3. vit K yang disintesa  yang digunakan untuk Terapetik. PERAN VIT. K BIOSINTESIS ( di Hepar ) FAKTOR :  prothrombin  faktor VII; IX; dan X. DEFISIENSI VIT. K : - MALABSORBSI - PENY. HEPAR - PEMAKAIAN ANTIBIOTIKA LONG TERM. KLINIS : KECENDERUNGAN TERJADI PERDARAHAN.

1. Defisiensi vit. K : dapat terjadi karena VITAMIN K. PENGGUNAAN: 1. Defisiensi vit. K : dapat terjadi karena penyakit lain, jarang defisiensi karena diet. Dapat terjadi :  pemakaian Antibiotika oral lama  nutrisi parenteral yang lama  obstructive jaundice  penyakit hepar 2. Bayi baru lahir : ( flora usus yg tdk adequate & prothrombin rendah. 3. Keracunan antikoagulan oral. 4. DOSIS PENGGUNAAN :  Defisiensi Vit K : 5 – 10 mg / hari (p oral/parenteral)  Bayi baru lahir : 1 mg / im

ANTIHEMOPHILLIC FACTOR ( AHF ) FIBRINOGEN PENGENDALIAN PERDARAHAN PENDERITA HEMOPHILLIA; DEFISIENSI ANTIHEMOPHILLIC GLOBULIN ( AHG ) KEADAAN : ACUTE AFIBRINOGENEMIC ANTIHEMOPHILLIC FACTOR ( AHF ) DEFISIENSI ANTIHEMOPHILLIC GLOBULIN ( AHG ) DESMOPRESSIN ANALOG DENGAN VASOPRESSIN MENINGKATKAN FACTOR VIII dan von Willebrand  3-5 x lipat Hemophillia ringan – sedang dan von Williebrand diseases.

ETHAMSYLATE SCLEROSING AGENTS MENGURANGI PERDARAHAN KAPILER. DENGAN MENINGKATKAN STABILITAS DINDING KAPILER ( aktifitas anti-hyaluronidase ) MEMPROMOTE AGREGASI PLATELET DENGAN MENGHAMBAT SINTESA PGI2 DIGUNAKAN PADA MENORHAGIA; EPISTAXIS; POST EXTRACTSI GIGI ( IDENTIK DENGAN INDIKASI : ASAM TRANEXAMAT )  TIDAK MENSTABILKAN FIBRIN (TIDAK ADA EFEK ANTIFIBRINOLYTIC).  PEMBERIAN : ORAL ataupun I.V. SCLEROSING AGENTS BUKAN SEBAGAI COAGULANSIA, TETAPI SEBAGAI SUBSTANSI YANG IRRITASI VASA DENGAN MENIMBULKAN INFLAMASI DAN OBSTRUKSI PEMBULUH DARAH VENA. Misal : pada vena yang varicosis  varises oesophagus. PENGGUNAAN INJEKSI LOKAL DITEMPAT/VENA YANG VARISES. PREPARAT : sodium tetradecyl sulfate 3%; phenol 5%; ethanolamineolate 5%; polydocanol 3%; sodium lenoleate 2-5 ml.

MENGHAMBAT / MENGURANGI PROSES PENJENDALAN DARAH ANTICOAGULANSIA OBAT-2AN YANG MENGHAMBAT / MENGURANGI PROSES PENJENDALAN DARAH ( BLOOD CLOTTING ).

ANTICOAGULANSIA KLASSIFIKASI : ANTICOAGULANSIA DIGUNAKAN IN VIVO : 1.1. AKSI CEPAT (FAST ACTING) : - Heparin - LMWH (Low Molecule Weight Heparin)  Enoxaparin; dalteparin; reviparin; nadreparin; dll - DERIVATE SINTETIK HEPARIN : Fondaparinux - HEPARINOIDs : Heparin sulfate; Dextran sulfate; Danaparoid. - DIRECT THROMBIN INHIBITORs : PARENTERAL : Hirudin; lepirudin; bevalirudin; argatroban. ORAL : ximalagatran; melagatran; Dabigatran. - FACTOR Xa INHIBITOR : Rivaraxiban 1.2. AKSI LAMBAT (SLOW ACTING) : disebut juga : ANTIKOAGULANTs ORAL. - DERIVAT COUMARINE : Bishydroxycoumarine; sodium warfarin; nicoumarine. - DERIVAT INDANDIONE : Phenindione; diphenadione

2. ANTICOAGULANTs DIGUNAKAN IN VITRO. Heparin – citrate; - oxalates Sodium edetate

HEPARIN DITEMUKAN OLEH McLEAN (1916) HASIL EKSTRAKSI dari HEPAR: polisacharida pada sel Mast Hepar, Paru dan mukosa intestinal. MERUPAKAN ASAM KUAT DITUBUH KITA Sebagai GLYCOSAMINOGLYCAN. ANTIKOAGULANT YANG KUAT, IN VIVO maupun IN VITRO. MEKANISME : 1. mengaktifkan ANTI THROMBIN III. MENGHAMBAT AKTIFASI THROMBIN dan FAKTOR KOAGULASI Xa dan Ixa. HEPARIN mengaselerasi 1000 kali lebih cepat waktu clotting diperlama. 2. mengaktifkan LIPOPROTEIN LIPASE, yang menghidrolisa triglyserida diplasma dan berakibat tidak aadanya lipid diplasma. FARMAKOKINETIK : pemberian secara IV; per oral tidak efektif. Pemberian IM  hematom. Waktu puncak: 5-10 mnt; dan kembali normal 2-4 jam . Kendali : cek aPTT atau Wkatu Penjendalan Darah. Metabolisme : heparinase di Hepar. DOSIS: Bolus 5.000 Unit IV infus, selanjutnya 1.000-1.500 U/jam Kendali aPTT dan clotting time

HEPARIN HEPARIN ADVERSE DRUG REACTIONs.  PERDARAHAN, sering terjadi karenanya penggunaan Heparin harus dilakukan kontrol aPTT & Clotting time.  REAKSI HIPERSENSITIFITAS, Heparin merupakan produk biologis ( dari bovine lung / porcine intestine )  risiko terjadi alergi besar.  HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA ( HIT ). Thrombosit dapat turun sampai 50% dibawah awal sebelum diberikan Heparin (5-10 hari setelah pemberian Heparin ).  ALOPECIA (reversile)  OSTEOPOROSIS  HYPERALDOSTERONISM ; Heparin menghambat sintesa aldosteron dan dapat menimbulkan hperkalemia.

HEPARIN KONTRA INDIKASI GANGGUAN PERDARAHAN HIT (Heparin Induced Thrombocytopenia) THROMBOCYTOPENIC PURPURA INFECTIVE ENDOCARDITIS ABORTION HAEMOPHILIA SEVERE HYPERTENSION INTRACRANIAL HAEMORRHAGE CIRRHOSIS ULCER in the GUT RENAL FAILURE NEUROSURGERY

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN ( LMWH ) Enoxaparin Dalteparin Reviparin Ardeparin Nadroparin Tinzaparin LMWH : - rantai kimia lebih pendek; - BM lebih rendah dibanding UFH ( UnFractionated Heparin ); - hanya menghambat faktor Xa; - terhadap thrombin efek lemah - aPTT dan Clotting Time tidak diperpanjang. HAL YANG MENGUNTUNGKAN : Bioavailability lebih baik (pd inj SC) Efek Panjang ( diberikan sekali sehari) Predictable, PK dan level plasma Risiko perdarahan rendah osteoporosis Insiden Trombositopeni rendah

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN ( LMWH ) PENGGUNAAN / INDIKASI : - TROMBOSIS VENA (preventif & kuratif ) - EMBOLI PARU (preventif & kuratif) - UNSTABLE ANGINA - PATENCY TUBE pada Pasien Hemodialisa SEDIAAN :  ENOXAPARIN : 20 mg/0.2 ml, prefilled syringe Dosis : kuratif : 1 mg/kg inj SC sekali/dua kali / hari profilaksis : 40 mg sekali sehari.

Derivat Sintetik HEPARIN HEPARIN ANTAGONIST OVER DOSIS HEPARIN :  RINGAN : STOP PEMBERIAN !  BERAT : PROTAMINE SULPHATE. I.V. 1 MG untuk 100 Unit HEPARIN. Derivat Sintetik HEPARIN FONDAPARINUX : - penghamabat faktor Xa - pemberian SC 2.5 mg / hari - t ½ 17 – 21 jam; ekresi renal - INDIKASI : DVT & EMBOLI PARU. - KONTRA INDIKASI : DISFUNGSI RENAL !! IDRAPARINUX : - efek lebih panjang dari Fondaparinux - t ½ : 5 – 6 hari .

DIRECT THROMBIN INHIBITOR ( DTI ) HIRUDIN, zat pada liur/saliva LINTAH / LEECH yang disintesa dengan teknologi rekombinan DNA pemakaian klinis ( Lepirudin; Bivalirudin  Hirudin analog ). LEPIRUDIN : digunakan pada pasien HIT BIVALIRUDIN : digunakan pada pasien yang menjalani Angioplasti Koroner. DTI Oral : Ximelagatron – prodrug melagatron  ditarik dari peredaran ( DISFUNGSI HEPAR) DABIGATRAN : preparat Oral untuk cegah DVT pada operasi ortopedi besar. RIVAROXABAN: menghambat faktor Xa aksi mirip LMWH.

Anticoagulansia oral WARFARIN NICOUMALONE PHENINDIONE PK (Pharmacokinetik) : P oral absorbsi komplit; 99% terikat plasma-protein Metabolisme : konjugasi glucuronida; dan enzym mikrosomal CYP2C9 Ekskresi melalui renal. PREPARAT : DICUMAROL (bishydroxycoumarin): mengakibatkan gangguan GIT; absorpsi lambat & sulit diprediksi. NICOUMALONE: menimbulkan ulserasi dimulut ( gangguan GIT ). PHENINDIONE dan ETHYLBISCOUMACETATE  sbg: Rodenticida.. Warfarin (dan derivat) sebagai Anticoagulant HANYA in VIVO: kerja menghambat clotting bersama sintesa Vit.K dihepar. Memblok gama-carboxylasi residu glutamate pd protrombin, faktor VII; IX; X. Onset lambat

Anticoagulansia oral ADVERSE EFFECTS :  PERDARAHAN : - perdarahan GIT, cerebral, gingiva, epistaxis. MANAJEMEN : HENTIKAN R/ ANTICOAGUNASIA. TRANSFUSI DARAH SEGAR ( bila perlu) ANTIDOTUM : vitamin K (resonse lambat)  ALERGI / HYPERSENSITIVE  GANGGUAN GIT  TERATOGENIK.

Anticoagulansia oral INTERAKSI OBAT : WARFARIN + ANTI PLATELET  perdarahan + ASPIRIN  perdarahan WARFARIN + cimetidin + chloramphenicol  perdarahan + metronidazole (gol. penghambat metabolisme obat di hepar ) WARFARIN + oral contraceptive  increase of the synthesis clotting factor. Efek anticoagulan turun. WARFARIN + barbiturat + rifampisin  metabolisme Warfarin naik + griseofulvin efek anticoagulant turun.

Anticoagulansia oral INDIKASI : KONTRA INDIKASI TERAPI ANTIKOAGULAN : 1. TROMBOSIS VENA (DVT) dan EMBOLI PARU 2. POSTOPERATIVE; pasien-2 :POST-STROKE; BED-RIDDEN. 3. RHEUMATIC VALVULAR DISEASES 4. UNSTABLE ANGINA 5. VASCULAR SURGERY; ARTIFICIAL HEART VALVES 6. Pasien menjalani HAEMODIALYSIS KONTRA INDIKASI TERAPI ANTIKOAGULAN :  TENDENSI PERDARAHAN; TROMBOCYTOPENI  SEVERE HYPERTENSION  MALIGNANCIES  BACTERIAL ENDOCARDITIS  penyakit -2 : HEPAR dan GINJAL

FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC MELARUTKAN ( LYSIS ) JENDALAN DARAH ( CLOT ) / THROMBUS DENGAN MENGGUNAKAN AKSI SISTEM FIBRINOLYTIK NATURAL. PLASMINOGEN IKUT SIRKULASI DENGAN PLASMA BEBERAPA TERIKAT PADA FIBRIN. TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR ( TPA ) MENGAKTIFKAN PLASMINOGEN DENGAN MENGUBAH  PLASMIN. PLASMIN MENDEGRADASI FIBRIN  JENDALAN LARUT. Plasminogen Plasmin FIBRIN menghasilkan : DEGRADASI FIBRIN.

FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC OBAT-OBAT FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC : GENERASI PERTAMA : Streptokinase ; Urokinase GENERASI KEDUA : Ateleptase; Duteplase; Tenecteplase; Reteplase; Anistreplase INDIKASI FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC :  ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION ( AMI )  DEEP VEIN THROMBOSIS ( DVT ) berat  EMBOLI PARU ( yang LUAS )  PENY. PERI VASCULAR ( INTRA ARTERIAL THROMBOSIS ) KONTRA INDIKASI FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC :  HYPERTENSI BERAT  BLEEDING DISORDERS  PASKA OPERASI BESAR; TRAUMA LUAS; GIT BLEEDING  STROKE

ANTIFIBRINOLYTIC EACA ( Epsilon AminoCoproic Acid ) TRANEXAEMIC ACID ( TA ) APROTININ TRANEXAEMIC ACID ( TA ) Indikasi :  over dosage fibrinolytic  MENORRHAGIA ; PRDRH POST PARTUM  POST OPERASI JANTUNG / BY PASS CARDIO PULMONARY  PERDARAHAN PEPTIC ULCER  OPERASI DENTAL / ORAL  OPERASI PROSTATE; TONSILLECTOMY  EPISTAXIS ADRVERSE EFFECTS : nausea; diare; headache; hypertension

ANTI-PLATELET OBAT-OBAT GOLONGAN ANTIPLATELET : 1. PG synthesis inhibitor : aspirin 2. Phosphodiesterase inhibitor : dipyridamole 3. ADP antagonist : - ticlopidine - clopidogrel - prasugrel 4. GLYCOPROTEIN IIb /IIIa reseptor antagonist : - abciximab - eptifibatide - tirofiban 5. GOL LAINNYA : - PGI2 - Cilostazol - Rodigrel

ANTI-PLATELET INDIKASI : 1. ISCHAEMIC HEART DISEASES : myocardial infarct unstable angina (stable)angina pectoris 2. PROSEDURE TINDAKAN KARDIOLOGI : angioplasty; stenting; grafting ; aspirin utk prevensi trombosis. 3. ATRIALFIBRILASI 4. PROSTHETIC HEART VALVE 5. CEREBROVASCULAR DISEASES 6 VASCULAR GRAFTs 7. PERPHERALMVASCULAR DISEASES 8. PULMONARY HYPERTENSION 9. HAEMODIALYSIS

WASSALAMU’ALAIKUM WrWb SEKIAN WASSALAMU’ALAIKUM WrWb dan