Pengaruh Obat Anti-Epilepsi Terhadap Kadar Homosistein Darah dan Asam Folat Muhammad Arif Rahman 1410221042

ABSTRAK Tujuan: Homosistein plasma : Faktor risiko CVD. Terdapat hubungan yang kuat antara kadar homosistein dan kematian pada pasien dengan CAD. Interferensi Asam folat dan metabolisme homosistein oleh beberapa obat, dapat menyebabkan kadar homosistein plasma. Tujuan penelitian ini: untuk menguji pengaruh dari AED pada konsentrasi asam folat darah.

ABSTRAK Metode: Total sebanyak 22 orang: Usia lebih dari 18 tahun Pasien epilepsi di klinik saraf Dalam pengobatan AED setidaknya dipilih dalam satu tahun terakhir. Konsentrasi total homosistein dan asam folat dalam serum diukur dalam keadaan berpuasa. Demografis dan informasi grafis obat dikumpulkan melalui kuesioner. Data dianalisis dengan software spss16.

ABSTRAK Hasil: Rerata konsentrasi Hcy darah pada pasien lebih signifikan dibandingkan dengan yang di kontrol (p = 0,04). Asam folat darah tidak memiliki korelasi atau tidak signifikan dengan dosis obat yang digunakan (p = 0,2). Korelasi Homosistein darah dengan dosis dan lama konsumsi obat tidak signifikan (masing-masing nilai p 0,4, 0,24). Korelasi Homosistein darah tidak signifikan dengan jenis obat (p = 0,4), namun konsentrasi asam folat signifikan (p = 0,02).

ABSTRAK Kesimpulan: Homosistein (Hcy) tidak berbeda antara kelompok epilepsi dan nonepileptic, rata-rata asam folat darah sama. Kemungkinan AED dapat menyebabkan hiper-Homosisteinemia melalui: Disfungsi metabolisme homosistein Percepatan metabolisme vitamin Gangguan pada metabolisme koenzim asam folat.

PENDAHULUAN Homosistein adalah asam amino yang dibentuk oleh metilasi metionin. Hcy dapat dikonversi: Metionin dengan 5-metil THF dan B12 Kistationin dengan PLP

PENDAHULUAN Vitamin untuk metabolisme Hcy, berhubungan dengan tingginya konsentrasi Hcy plasma dan rendah folate. Tingginya homocysteine plasma merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular dan trombosis. Pasien konsumsi AED Hcy tinggi Folat rendah

PENDAHULUAN Efek Samping Hcy pada konsentrasi lipid Terdapat hubungan antara kadar homocysteine plasma dan kematian pada pasien coronary disease yang dikonfirmasi dengan angiografi. Efek Samping Hcy pada konsentrasi lipid Risiko penyakit kardiovaskular Stroke

PENDAHULUAN Terapi AED berkaitkan dengan meningkatnya konsentrasi Hcy. Data yang bertentangan tentang kadar Hcy dan berhubungan dengan konsentrasi asam folat dan dosis AED, Menilai Hcy plasma dan konsentrasi asam folat dipasien epilepsi yang mendapat AED, untuk membandingkan mereka dengan subyek sehat, dan menilai dosis dan durasi obat yang digunakan

METODE Case Control Dalam penelitian ini, terdiri dari dua kelompok: Kelompok kasus 22 pasien: usia lebih dari 18 tahun, terdaftar epilepsi, yang dirawat di klinik saraf dan menerima AED selama lebih dari satu tahun (kelompok kasus), Kelompok kontrol terdiri dari 22 orang umur, jes kelamin, disesuaikan

METODE Berat diukur, dengan pasien minimum pakaian dan tanpa sepatu, menggunakan skala digital dan dicatat dengan ketelitian 100 g. Tinggi diukur dalam posisi berdiri, tanpa sepatu, menggunakan pita pengukur, sedangkan pasien tanpa sepatu dan pakaian yang cerah dan bahu berada dalam posisi relaks dan posisi normal. Pengukuran dicatat dengan ketelitian 0,1 cm. Body Mass Index (BMI) dihitung sebagai berat badan (kg) / tinggi (m2).

METODE Informasi tentang karateristik demografi, riwayat penyakit keluarga, durasi penyakit, dan riwayat penggunaan AED dan dosis, dikumpulkan melalui kuesioner. Sampel darah diambil setelah puasa semalam. Hcy dan asam folat masing-masing diukur menggunakan immunosorbent assay enzim-linked (ELISA), dan (Radioimmunoassay) metode RIA

METODE Untuk analisis menggunakan statistik perangkat lunak spss 16 digunakan. Hasil itu dianggap signifikan jika p <0,05. Semua peserta memberikan informasi persetujuan tertulis. Penelitian ini disetujui oleh Research Council dan Ethical Committee of the Isfahan University of Medical Sciences.

HASIL Dalam kasus ini - kontrol penelitian 22 pasien epilepsi pada AED dan dibandingkan 22 subyek sehat. Rata-rata usia, jenis kelamin, tinggi badan, berat badan, dan tingkat BMI dapat dilihat Tabel 1.

HASIL Rerata kadar Hcy darah menunjukkan perbedaan yang signifikan antara epilepsi dan non subyek epilepsi, setelah disesuaikan untuk usia, oleh regresi general linear (Tabel 2).

HASIL Konsentrasi folat darah tidak signifikan berbeda antara kelompok kasus dan kontrol (p = 0,16), setelah disesuaikan dengan usia, hubungannya lemah (p = 0,33).

HASIL Sekitar 47,5% pasien epilepsi yang menggunakan valproate (VPA) (kelompok monoterapi). Konsentrasi asam folat secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok poli terapi (valproate + (carbamazepine, fenobarbital, fenitoin, topiramate, dan lamotrigin)). Konsentrasi homosistein tidak signifikan berbeda antara kedua kelompok (Tabel 3).

LAMOTRIGIN Pertama kali dikembangkan karena adanya antifolat dari obat anti kejang tertentu. Merupakan golongan fenil triazin dan inhibitor dihidrofolay reduktase mekanisme kerjanya adalah melalui inaktivasi kanal Na+, Ca+, dan mencegah pelepasan neurotransmiter glutamat dan aspartat. Lamotrigin di absorpsi sempurna 2,5 jam setelah pemberian oral. Volume distribusinya 1-1,4 L/kg. Hanya 55% yang terikat pada protein plasma. Lamotrigin dimetabolisme dengan glukoronidase menjadi 2-N-glukoronida dan di eksresikan melalui urine. Waktu paruhnya 24 jam. Pada pemberian monoterapi, digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan dipakai sebagai terapi tambahan untuk pengobatab bangkitan lena dan bangkitan mioklonik. Efek samping lamotrigin antara lain berupaklir kemerahan ( terutama bila dikombinasikan dengan asam paltroat ),pusig, sakit kepala, diplopia, dan somnolen. Penggunaan lamotrigin pada anak-anak harus diwaspadai karena dapat terjadi deratitis yang mengancam jiwa, sehingga pemberian lamotrugin untuk anak-anak yang berusia kurang dari 12 tahun tidak di anjurkan. Lamotrigin mempunyai efek teratogenik, yakni akibat efek anti folat yang dimilikinya. Asam paltroat, dapat meningkatkan waktu paruh lamotrigin, sehingga pada pasien yang menggunakan asam valtroat, dosis lamotrigin haris diturunkan 25mg/hari. Lamotrigin juga meningkatkan dosis karbamazepin. 

HASIL Konsentrasi homosistein tidak signifikan yang berbeda antara kedua kelompok (Tabel 3).

DISKUSI Konsentrasi Hcy tinggi pada pasien yang diobati dengan AED. Mirip dengan penelitian, Sener et al. Juga menemukan bahwa pasien epilepsi pada AED memiliki kadar homocysteine darah yang tinggi. Di Attilakos et al. Penelitian valproate dan carbamazepine secara signifikan Hcy meningkat ketika dibandingkan dengan kelompok kontrol

DISKUSI Berkaitan dengan epileptogenesis Berpotensi agonis dari reseptor N metil D aspartat-jenis glutamat Kontrol Homosistein dan derivatif oksidatif Asam homocysteic Mekanisme hubungan antara homosistein dan epilepsi tidak sepenuhnya dimengerti, kemungkinan: Hcy darah AED Kadar folat darah bersifat antifolat dan pengurangan vitamin lain (asam B2 dan B6)

DISKUSI Konsentrasi Asam Folat plasma tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Sesuai dengan temuan Schwaninger et al. dan Sener et al. Selain itu penelitian Tan et al. AED mengakibatkan peningkatan homosistein dan menurunkan kadar asam folat

DISKUSI Dalam studi ini, pasien yang menerima AED menunjukkan konsentrasi asam folat yang lebih rendah (Tabel 3). Asam folat adalah kofaktor dalam metilasi homosistein dan penurunan dilihat pada pasien dengan pengobatan AED seperti valproate dan phenytoine.

DISKUSI Mekanisme AED menginduksi penurunan folat tidak sepenuhnya jelas Kemungkinan ada: Gangguan usus pada penyerapan folat Perubahan aktivitas enzim folat menurun Interferensi metabolisme koenzim folate

DISKUSI Konsentrasi Hcy tidak signifikan lebih rendah di antara pasien epilepsi mendapatkan valproate dibandingkan dengan pasien politerapi (p = 0,4). Mirip pada temuan Shwaning et al. dan Ono, bahwa konsentrasi Hcy meningkat pada pasien politerapi. Namun, Tamura et al. melaporkan bahwa dalam empat kelompok pasien AED, salah satu dari kelompok valproate menunjukkan hiper homocysteinemia

DISKUSI Gidal et al. juga mengamati Hcy plasma lebih tinggi pada pasien yang menerima Valproate. Efek dari VPA tidak sepenuhnya dipahami, dengan aktivitas enzim-induksi kurang berhubungan, efek sedikit pada pengurangan folat dan meningkatkan kadar Hcy. Hasil kami seperti di banyak penelitian lain, durasi pengobatan AED positif berkorelasi dengan konsentrasi homosistein, Namun tidak signifikan. Dalam penelitian Sener et al., Durasi konsumsi AED berkorelasi dengan kadar asam folat, tapi tidak dengan Hcy.

KESIMPULAN Pemberian AED mengubah metabolisme Hcy dan asam folat. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan jumlah yang lebih besar. Perawatan pencegahan pada epilepsi diperlukan dalam penyaringan CVD Inisiasi/perubahan obat kejang jadi pertimbangan selanjutnya Dibutuhkan pemantauan Hcy darah pada pasien penyakit jantung dengan AED Pengobatan dengan folat atau vitamin B6 dan B12 menurunkan kadar homosistein plasma efektif dan relatif murah Disarankan bahwa penelitian serupa, dengan ukuran sampel lebih besar

REFERENSI Verrotti A, Pascarella R, Trotta D, Giuva T, Mor- gese G, Chiarelli F. Hyperhomocysteinemia in child- ren treated with sodium valproate and carbamaze- pine. Epilepsy Res 2000;41:253-7. Liu Y, Dalal K. Review of cost-effectiveness analy- sis of medical treatment for myocardial infarction. Int J Prev Med 2011;2:64-72. Onat A. Dynamics in Cardiometabolic Risk among Turkish Adults: Similarities to that in Iranians? Int J Prev Med 2011;2:56-63. Schwaninger M, Ringleb P, Winter R, Kohl B, Fiehn W, Rieser PA, et al. Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment. Epi- lepsia 1999;40:345-50. Karabiber H, Sonmezgoz E, ozerol E, Yakinci C, Otlu B, Yologlu S. Effects of valproate and Carba- mazepine on serum levels of homocysteine, vitamin B12, and folic acid. Brain Dev 2003;25:113-5. Sener U, Zorlu Y, Karaguzel O, Ozdamar O, Coker I, Topbas M. Effects of Common anti-epileptic drug monotherapy on serum levels of homocysteine, vi- tamin B12, Folic acid and vitamin B6. Seizure 2006;15:79-85. Tan TY, Lu CH, Chuang HY, Lin TK, Liou CW, Chang WN, et al. Long-term antiepileptic drug ther- apy contributes to the acceleration of atherosclerosis. Epilepsia 2009;50:1579-86. Siniscalchi A, Mancuso F, Gallelli L, Ferreri Ibbadu G, Biagio Mercuri N, De Sarro G. Increase in plas- ma homocysteine levels induced by drug treatments in neurologic patients. Pharmacol Res 2005;52:367- 75. Ono H, Sakamoto A, Eguchi T, Fujita N, Nomura S, Ueda H, et al. Plasma total homocysteine concentra- tions in epileptic patients. taking anticonvulsant. Metabolism 1997:46;959-62. Tamura T, Aiso K, Johnston KE, Black L, Faught E. Homocysteine, folate, vitamin B12 and vitamin B6 in patients receiving antiepileptic drug monotherapy. Epilepsy Res 2000;40:7-15. Elliott JO, Jacobson MP, Haneef Z. Cardiovascular risk factors and homocysteine in epilepsy. Epilepsy Res 2007;76:113-23. Attilakos A, Papakonstantinou E, SchulpisK, Vou- dris K, Katsarou E. Mastrovianni S, et al. Early ef- fect of sodium valproate and carbamazepine mono- therapy on homocysteine metabolism in children with epilepsy. Epilepsy Res 2006;71:229-32. Gidal BE, Tamura T, Hammer A, Vuong A. Blood homocysteine, folate and Vitamin B-1 concentra- tions in patients with epilepsy receiving lamotrigine or sodium valproate for initial monotherapy. Epilep- sy Res 2005;64:161-6.

TERIMAKASIH