JOURNAL READING Pembimbing : dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan Sp, S KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN NEUROLOGI RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA JOURNAL READING Pembimbing : dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan Sp, S Penyusun : RR. Twindy Rarasati Sulaksito Pringgoredjo

Oh Young Bang Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Translational and Stem Cell Research Laboratory on Stroke, Samsung Medical Center, Seoul, Korea

PENDAHULUAN

Salah satu penyebab utama kematian & cacat fisik pada orang dewasa Stem Cell dianggap memiliki potensi regeneratif terhadap pasien dengan defisit neurologis ¼ - ½ penderita stroke mengalami dependensi pada orang lain Penelitian menggunakan model binatang dengan stroke iskemik Terapi stem cell sebagai paradigma baru Stem cell yang ditanamkan ke otak dapat menimbulkan perbaikan fungsi

MSCs dapat diperoleh dengan mudah dengan kultur dalam beberapa minggu The International Cellular Medicine Society Mengklasifikasikan MSC autolog yang telah dikultur ekspansi sebagai clinical cell line, berbeda dengan ESCs, iPSCs dan stem cell yang dimodifikasi secara genetik Embryonic Stem Cells (ESCs) Immortalized Pluripotent Stem Cells (iPSCs) Neural Stem/Progenitor Cells (NSCs) Non-neuronal adult stem cells Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Bone Marrow Mononuclear Cells (MNCs) Migrasi ke area otak yang cedera (tropism) dan memperbaharui sel tanpa menginduksi karsinogenesis MSCs dapat diperoleh dengan mudah dengan kultur dalam beberapa minggu Ulasan ini menunjukkan status pemahaman dewasa ini mengenai stem cell dewasa dan hasil dari uji klinis

MEKANISME DASAR PERAN STEM CELL PADA PENYEMBUHAN STROKE

Vesikel ekstraselular Menghantarkan protein fungsional dan microRNA kepada NSCs atau sel neuronal Stem cell memulihkan stroke dengan beberapa mekanisme tergantung tipe sel yang digunakan. Transplanted ESCs, iPSCs dan NSCs dapat mengganti sel otak yang hilang pada area infark Non-neuronal adult stem cell seperti MSC dan MNC menyediakan tropic support untuk meningkatkan fungsi perbaikan diri seperti neurogenesis endogen. Penelitian sekarang biasanya menitikberatkan pada peningkatan fungsi perbaikan diri daripada mengganti sel yang hilang. Penelitian terkini menunjukkan meskipun sPSC-derived NSC menginduksi neurogenesis tapi dia juga meningkatkan neurogenesis endogen melalui thropic support mirip dengan non neuronal stem cell.

UJI KLINIS TERAPI STEM CELL PADA PASIEN STROKE

Uji klinis terapi stem cell pada pasien dengan stroke Tampak peningkatan signifikan Uji klinis terapi stem cell pada pasien dengan stroke (menggunakan MSC, MNC dan NSC)

UJI KLINIS TERAPI STEM CELL PADA PASIEN STROKE Syarat terapi stem cell untuk dapat digunakan sebagai terapi stroke Aman Efektif Mudah diaplikasikan untuk pasien stroke spektrum luas Hemat biaya Variasi : Karakteristik pasien Waktu terapi sel Dosis Tipe sel Jenis terapi Lokasi dan luasnya lesi Penilaian perbaikan fungsional Efek samping Skrining pre-terapi Tujuan penelitian : Belum ada penelitian mengenai efektivitas terapi MSC pada pasien dengan stroke Semua penelitian bertujuan menentukan keamaan & kemudahan aplikasi terapi stem cell namun sebagian besar hanya penelitian kecil dan tidak menggunakan grup kontrol.

Sebuah penelitian RCT mengenai terapi MNC autolog dari sumsum tulang melalui infus IV gagal menunjukkan efektivitas MNC

Penelitian harus berupa RCT STEPs (The Stem cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke committee) Guideline Penelitian harus berupa RCT Setelah randomisasi, prosedur eksperimen tidak boleh blinded, karena mengaplikasikan operasi stereotaxic sham atau aspirasi sumsum tulang dapat meningaktkan resiko efek samping Pemilihan pasien & dosis sel yang sesuai dengan penelitian pada hewan dapat digunakan Kandidat ideal – Stroke area cerebral tengah atau sirkulasi anterior dan pasien dengan disabilitas neurologis berat Aplikasi terapi stem cell dapat mempengaruhi jumlah sel yang dihantarkan ke area target, begitu pula dengan kejadian efek samping.

STEPs (The Stem cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke committee) Guideline Suatu penelitian menunjukkan transplantasi intra-arterial menghasilkan penghantaran stem cell superior pada otak iskemik dibandingkan dengan infus intravena, namun hal ini dapat menyebabkan oklusi arterial sehingga menyebabkan stroke Terdapat beberapa penelitian membandingkan efektivitas penghantaran MSC intravena dan intra-arterial Jenis terapi harus berdasarkan keparahan dan lokasi lesi, dan jadwal aplikasi Selain pengukuran hasil klinis, harus dilakukan pmeriksaan laboratorium dan neuroimaging (MRI) untuk menandakan efektivitas. Follow up > 90 hari

UJI KLINIS yang masih berlangsung

UJI KLINIS YANG MASIH BERLANGSUNG MSCs sering digunakan pada uji klinis bagi pasien dengan stroke MSC dapat diambil dari berbagai jaringan seperti tali pusat, polip endometrium, darah haid, jaringan adiposa dan sumsum tulang MSC merupakan sel heterogenik – perkembangan potensial dan thropic support Dengan stimulus yang tepat, MSC dapat memberikan respon adaptif transien sehingga cedera akibat pajanan stimulus yang membahayakan berkurang

UJI KLINIS YANG MASIH BERLANGSUNG Uji klinis tahun 2005 – 2010 Menggunakan MSC naif autolog Uji klinis tahun > 2011 Menggunakan MSC alogenik maupun yang telah dimanipulasi (termasuk dengan mengisolasi subpopulasi fungsional atau preconditioning stem cell) Terdapat 15 uji klinis yang masih berlangsung mengenai terapi stem cell pada stroke iskemik 7 diantaranya merupakan RCT (Randomized Controlled Trial) yang bertujuan untuk menilai efektivitas terapi MSC 5 penelitian menguji efektivitas dan keamanan MSC alogenik pada pasien dengan stroke 4 penelitian menggunakan MSC yang telah dimanipulasi (dikondisikan atau dipilih)

KESIMPULAN Terlalu dini untuk menyimpulkan apakah terapi MSC dapat memperbaiki hasil fungsional pada pasien dengan stroke Kardiologi Transplantasi sel sumsum tulang dewasa dapat memperbaiki fungsi ventrikel kiri, menurunkan ukuran infark dan induksi remodelling ada pasien dengan IHD dibandingkan dengan terapi standar (50 penelitian; 2625 pasien; evaluasi dengan ekokardiografi dan follow up jangka panjang) Hematologi Riwayat perkembangan selama 60 tahun dibutuhkan untuk menghasilkan terapi stem cell pertama : transplantasi stem cell hematopoietic Perkembangan terapi baru membutuhkan kesabaran dan dialog konstan antara ilmuwan dan dokter dalam melakukan uji klinis