GLOMERULOPATI

Glomerulopati ≈ Glomerulonefritis Proses inflamasi pada glomeruli dengan etiologi, patogenesis dan patofisiologi, perubahan histopatologi ginjal berlainan dengan presentasi klinis hampir seragam Penyebab utama gagal ginjal terminal GN primer : penyakit dasar pada ginjal GN sekunder : kelaianan ginjal akibat penyakit sistemik, mis: SLE

Etiologi Anak Dewasa 95 % 60% 5 30 – 40 65 10 – 15 10 15 – 35 7 – 10 Primer 95 % 60% Glomerulonefritis membranosa 5 30 – 40 SN kelainan minimal 65 10 – 15 FSGS 10 15 – 35 GN membranoproliferatif 7 – 10 GN proliferatif lainnya (fokal, mesangial, Nefropati Ig A) 15- 25 Sekunder (Penyakit Sistemik) 5 % 40 % DM, Amiloidosis, SLE 35 % Obat ( AINS, Peniciliamin, heroin) Malignansi ( Ca, Limfoma) Infeksi ( malaria, Sifilis, Hep. B & C, AIDS) Alergi, nefritis herediter

klasifikasi Klasifikasi Klinis Kelainan urin tanpa keluhan Sindrom nefrotik Sindrom nefritik akut Sindrom nefritik kronik (glomerulonefritis kronik) Sindrom rapidly progresive glomerulonephritis (RPGN)

klasifikasi Klasifikasi Lesi histopatologi ginjal Lesi minimal Lesi Glomeroloskelorosis fokal segmental Lesi mesangioproliferatif Lesi proliferatif akut Lesi membranoproliferatif Lesi membranosa Lesi bulan sabit Lesi glomeruloskelorosis

klasifikasi Klasifikasi etiologi dan patogenesis glomerulopati Penyakit imunologi Penyakit metabolik Penyakit vaskular Disseminted intravascular coagulopathy (DIC) Penyakit herediter Patogenesis tidak diketahui

IMUNOPATOGENESIS circulating immune complex atau terbentuknya deposit kompleks imun secara in-situ pd membran basal glomerulus dan cell- mediated immunity KERUSAKAN GLOMERULUS: bisa akibat; sel inflamasi, mediator inflamasi, komplemen dan akibat imunitas selular mel sel T yg tersensitisasi

EVALUASI KLINIS DAN DIAGNOSIS GN Gejala Klinis=Akibat kelainan struktur dan fungsi glomerulus tdd: proteinuria, hematuri, penurunan fgs ginjal, perubahan ekspresi garam shg; edema, kongesti aliran darah dan hipertensi. Rentang Manifestasi klinik GN tdd: kelainan urin asimtomatik, sindrom nefritik, GN Progresif cepat, sindrom nefrotik, dan GN kronik

DIAGNOSIS dan PEM PENUNJANG Anamnesis penting penelusuran: GN dlm keluarga, riwayat infeksi stretokokus, infeksi virus, serta penyakit multisistem lainnya spt diabetes, lupus dan vaskulitis yg berhubungan dgn GN. Pem fisik: edema kelopak mata dan tungkai dll.

DIAGNOSIS dan PEM PENUNJANG Pem penunjang meliputi: urinalisis fungsi ginjal serum albumin profil lemak gula darah. Pem serologi sesuai kecurigaan: ASTO, C3, C4, ANA dan Anti ds DNA, antibodi anti-GBM. Bila diperlukan jg trhdp Virus Hep B atau C dll. kdg-kdg diperlukan USG ginjal atu biopsi ginjal dan histopatologis atas indikasi

TATALAKSANA GN Pengobatan spesifik: thdp penyebab dan non spesifik untuk menghambat progresifitas penyakit Non spesifik tdd: pemantauan reguler, kontrol tek darah, antiproteinuria, pengaturan asupan protein dan lemak Pemakaaian obat imunosupresif untuk berbagai jenis kelainan GN masih belum seragam dgn hasil jg beragam. Pilihan imunosupresif yang sering dipakai pd berbagai jenis GN; kortikosteroid, siklofosfamid, klorambusil, azatioprin, siklosporin, dan ada jg mofetil mikofenolat, takrolimus dan sirolimus Yang ideal sbg terapi adalh mengontrol proses dan mediator inflamasi dan meningkatkn efek antiinflamasi, sedangkan terapi genetik disebut sebagai terapi masa depan.

Sindrom NEFROTIK SN : suatu sindrom klinik yang ditandai dg proteinuria masif (≥ 40 mg/m2 LPB/jam atau ratio protein kreatinin pada urin sewaktu > 2mg/ml atau dipstik ≥ 2+ Hipoalbuminemia  2,5 gr/dL Edema dapat disertai kolesterolemia

ETIOLOGI 1. Kongenital: 2. Primer/idiopatik: 3. Sekunder: SN yang timbul dalam umur < 3 bulan 2. Primer/idiopatik: SN yang berhubungan dengan penyakit glomerular, tidak diketahui sebabnya, tidak menyertai penyakit sistemik 3. Sekunder: SN yang diketahui penyebabnya atau bagian penyakit sistemik:  penyakit keturunan dan metabolik  penyakit imunologis (lupus eritematosus sistemik, purpura Henoch Schoenlein)  infeksi (hepatitis B, malaria, sifilis, streptokokus),  toksin dan alergen  neoplasma (tumor paru, limfoma malignum, dll),  lain lain. 13

KLASIFIKASI Pengobatan awal SN: prednison Respons pengobatan berbeda  klasifikasi SN berdasarkan respons terhadap steroid. Klasifikasi: - sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS) - sindrom nefrotik resisten steroid (SNRS) Remisi: proteinuria (-) atau trace (proteinuria < 4 mg/m2 LPB/jam atau ratio protein/kreatinin < 0.2 mg/mg) 3 hari berturut-turut dalam 1 minggu Relaps: proteinuria ≥ 2+ (proteinuria ≥ 40 mg/m2 LPB/jam atau ratio protein/kreatinin > 2 mg/mg) 3 hari berturut-turut dalam 1 minggu 14

Secara klinis sindrom nefrotik (anak) Sindrom nefrotik relaps jarang: SN relaps < 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau < 4 kali per tahun Sindrom nefrotik relaps sering (frequent relaps): SN relaps ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4 kali dalam periode 1 tahun Sindrom nefrotik dependen steroid: SN yang relaps pada saat dosis steroid diturunkan atau dalam 14 hari setelah steroid dihentikan, terjadi 2 kali berturut-turut 15

Sindrom nefrotik resisten steroid:  Consensus 2001: SN yang tidak remisi dengan prednison full dose 2 mg/kgbb/hari 4 minggu. ISKDC (1970): SN yang tidak remisi dengan prednison full dose 60 mg/m2LPB/hari 4 minggu dan prednison dosis 2/3 FD (40mg/m2LPB/hari) 3 hari berturut-turut dalam 1 minggu (intermitten) selama 4 minggu. Sindrom nefrotik toksik steroid: SN dengan efek samping steroid 16

17

18

Three parts of the glomerular capillary wall jointly determine its functional properties-Deen 2004

 Sel endotel, MBG, dan sel epitel glomerulus: mengandung ion negatif oleh adanya heparan sulfat proteoglikan dan glikoprotein mengandung asam sialat  Protein plasma bermuatan negatif, ditolak dinding kapiler glomerulus (bermuatan negatif)‏ dan membatasi filtrasi  Podosit dan slit diafragma: bagian glomerulus yang penting dalam integritas sawar filtrasi glomerulus  Pada podosit dan slit diafragma terdapat molekul: nefrin, podosin, Neph1, Wilm’s Tumor-1 (WT-1), protokaderin (P-kaderin), zona occludens (ZO-1), CD2 associated protein (CD2AP), -aktinin-4, katenin, sinaptopodin 20

 distorsi atau lepas foot processes podosit. Pada SN  disfungsi limfosit T sistemik yang mengeluarkan sitokin toksik terhadap MBG (Shalhoub,1974)‏ Sitokin menyebabkan:  perubahan muatan negatif heparan sulfat proteoglikan dan ukuran pada MBG  hilangnya reaksi penolakan MBG terhadap protein plasma  distorsi atau lepas foot processes podosit.  kelainan epitel fokal   aliran plasma melewati MBG gundul  menyebabkan proteinuria  Kelainan nefrin dan neph1  kelainan integritas slit diafragma  proteinuria   permeabilitas dinding glomerulus  proteinuria 21

GAMBARAN KLINIS Sindrom nefrotik ditandai:  proteinuria  edema:  palpebra atau pretibia  skrotum  asites  efusi pleura  oliguria  nafsu makan berkurang  hematuria  hipertensi Hipertensi disebabkan sekresi renin, aldosteron, hormon vasokonstriktor sebagai respons terhadap hipovolemia 22

Proteinuria:  Lepasnya foot processes podosit dari MBG   aliran plasma melewati MBG tanpa foot processes.  Pengurangan muatan anion MBG   pasase protein plasma bermuatan negatif melalui filter  Pembesaran ukuran slit pore, menurunnya muatan anionik MBG, atau kombinasi   permeabilitas kapiler glomerulus akibat perubahan sawar filtrasi glomerulus. 23

 masukan albumin dan asam amino kurang  Protein dalam urin:  Hipoalbuminemia:  albuminuria  katabolisme albumin  masukan albumin dan asam amino kurang  Protein dalam urin:  IgG  transferin  antitrombin III  plasminogen  antiplasmin  faktor B  high density lipoprotein (HDL)‏  lecithine-cholesterol acyltransferase  vitamin D binding protein  thyroxin binding globulin  metal binding protein  transkortin, dll 24

EDEMA Tekanan onkotik koloid plasma  o.k hipoalbuminemia dan pasase transkapilar cairan dan solut ke jaringan subkutan  volume intravaskular dan aktivasi sistem renin angiotensin  retensi natrium dan air  edema Pengeluaran antidiuretik hormon (ADH)  25

Peningkatan lemak dan lipoprotein: Hiperlipidemia:   kadar kolesterol, trigliserida, fosfolipid, asam lemak low density lipoprotein (LDL) dan very low density lipoprotein (VLDL)  high densilty lipoprotein (HDL) plasma: biasanya normal Peningkatan lemak dan lipoprotein:  sintesis lemak dan lipoprotein oleh hepar akibat  sintesis hati akibat hipoalbuminemia  katabolisme lemak   aktivitas enzim lipoprotein lipase  26

Laboratorium: Proteinuria massif (proteinuria > 40 m/m2LPB/jam atau rasio protein/kreatinin > 2 mg/mg atau dipstik protein > 2+) Hipoalbuminemia (albumin < 2,5 g/dL) dengan rasio albumin/globulin terbalik Hiperkolesterolemia Fungsi ginjal: umumnya normal  kreatinin dan ureum darah: 32% Hemokonsentrasi: Hb dan Ht:  Trombositosis: 3% Hematuria: 25% Lipiduria 27

KOMPLIKASI Hipovolema Syok Gagal ginjal akut Infeksi Trombosis Gangguan elektrolit Malnutrisi Pertumbuhan terlambat 28

Hipovolemik dan Syok: Gagal ginal akut Hipoalbuminemia  pengeluaran cairan dari intravaskular ke ruang interstitial  volume intravaskular berkurang  syok Gagal ginal akut  Hipovolemia  aliran darah ke ginjal berkurang  nekrosis tubular akut  Biasanya reversibel dengan albumin atau diuretik  Dilaporkan gagal ginjal mengalami reversibel setelah 1 tahun 29

Infeksi  Strep. Pneumonia dan bakteri Gram negatif.  Selulitis: - paling sering pada SN, diikuti peritonitis & bakteremia - kuman stafilokokus  Peritonitis: E.coli paling sering (25%)‏  Kerentanan SN terhadap infeksi: - hipoproteinemia - disfungsi limfosit T - kadar IgG  -  komplemen serta faktor B (proaktivator C3) & D  opsonisasi  - aktivitas lisis makrofag monosit  - efek samping imunosupresan   IgG, faktor B & D o.k. pengeluaran Ig dan protein faktor B & D dalam urin 30

Trombosis:  Risiko tinggi trombosis vaskular, terutama v. renalis  Insidens pada dewasa sekitar 5-54%  Penyebab multifaktor: - hiperkoagulabilitas - hipovolemia, imobilisasi, infeksi, -  aggregasi trombosit - hiperfibrinogenemia - kelainan zimogen dan kofaktor proses pembekuan -  faktor V, VII, VIII, X, dan XIII -  konsentrasi antitrombin III -  faktor penghambat koagulasi, faktor XI dan XII, protein C dan S, -  komponen sistem fibrinolitik (aktivator plasminogen jaringan dan inhibitor aktivator plasminogen)‏ - trombositosis 31

Pertumbuhan terlambat  Pemberian steroid mempengaruhi kondrosit  Steroid mempengaruhi aktivitas somatomedin dan menimbulkan efek inhibitor terhadap metabolisme kolagen  menghambat pertumbuhan  Kadar IGF 1 dan 2 plasma rendah tetapi peranannya dalam hambatan pertumbuhan belum jelas  Sekresi hormon pertumbuhan dan gonadotropin  32

Hiperlipidemia: Malnutrisi: Gangguan elektrolit: Faktor risiko aterosklerosis Malnutrisi: Terjadi karena hilangnya protein melalui urin Gangguan elektrolit:  Hipokalemia dan hiponatremia terjadi akibat pemberian diuretik.  Hipokalsemia: - kebocoran metabolit vitamin D - penggunaan steroid jangka panjang menimbulkan osteoporosis & osteopenia 33

PENGOBATAN SN Terapi non-spesifik: mengurangi proteinuria, mengontrol edema dan mengobati komplikasi Kontrol edema: diet rendah garam, diuretik dan tirah baring Diuretik : furosemid, spironolakton, tiazid,, metazolam dll. Kontrol proteinuria: pembatasan asupan protein, obat penghambat enzim konversi angiotensin dan antagonis reseptor angiotensin II. Terapi medikamentosa pada anak: mengacu pd ISKDC atau UKK Nefrologi IDAI 2005 dgn prednison atau prednisolon dgn protokol tertentu. Pd umumnya GN atan SN adalah kasus rujukan ke RS.

Terapi SN pada ISKDC

1. Pengobatan Inisial Sindrom Nefrotik 38

Gbr. Pengobatan inisial dengan kortikosteroid 4 minggu 4 minggu Remisi (+)‏ Proteinuria (-)‏ Edema (-)‏ Dosis alternating (AD)‏ Remisi (-): Resisten steroid Imunosupresan lain Prednison FD: 60 mg/m2 LPB/hari Prednison AD: 40 mg/m2 LPB/hari Gbr. Pengobatan inisial dengan kortikosteroid 39

2. SN Relaps 40

SN Relaps Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik relaps Remisi FD AD Prednison FD: 60 mg/m2 LPB/hari Prednison AD: 40 mg/m2 LPB/hari Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik relaps 41

3. SN Relaps Sering SN Dependen Steroid dan SN Dependen Steroid 1. Siklofosfamid dan prednison alternating 2. Steroid jangka panjang 3. Levamisol 4. Siklosporin Cari fokus infeksi: tbc, infeksi di gigi, kecacingan. 42

Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik relaps sering Remisi FD AD 8 minggu Prednison FD: 60 mg/m2 LPB/hari Prednison AD: 40 mg/m2 LPB/hari CPA oral:2-3 mg/kgbb/h Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik relaps sering 43

atau Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik dependen steroid Remisi FD AD 12 minggu Tapering off 1 2 3 4 5 6 7 atau FD AD 12 minggu Tapering off 12 minggu Prednison FD: 60 mg/m2 LPB/hari Prednison AD: 40 mg/m2 LPB/hari (1 kali pagi hari)‏ CPA oral: 2-3 mg/kgbb/hari CPA puls: 500-750 mg/m2 LPB/bulan Tapering off 1 mg/kgbb/hari (1 bulan)  0.5 mg/kgbb/hari (1 bulan)‏ 44 Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik dependen steroid

 Steroid jangka panjang:  setelah remisi dengan prednison full dose,  teruskan dengan steroid AD,  turunkan bertahap 0,2 mg/kgbb sampai dosis terkecil tidak menimbulkan relaps: 0,1 – 0,5 mg/kgbb AD Dosis ini disebut dosis threshold 6-12 bulan kemudian dihentikan  Bila relaps pada dosis rumat > 0,5- 1 mg/kgbb:  berikan levamisol 2,5 mg/kgbb, dosis tunggal selang sehari 4-12 bulan, atau  siklofosfamid 2-3 mg/kgbb/h  Sikofosfamid: relaps pada:  dosis rumat > 1 mg/kgbb AD  dosis rumat < 1 mg dengan efek samping steroid  Siklosporon dosis 5 mg/kgbb/h 1 tahun 45

Sindrom nefrotik relaps sering atau dependen steroid Prednison FD Remisi Diturunkan sampai dosis treshold 0.1 – 0.5 mg/kgbb AD 6-12 bulan (2)‏ Prednison AD + CPA (1)‏ Relaps pada Prednison > 0.5 mg/kgbb AD Relaps pada Prednison > 1 mg/kgbb AD atau Efek samping steroid meningkat (3)‏ Levamisol 2.5 mg/kgbb AD (4-12 bulan)‏ CPA 2-3 mg/kgbb 8-12 hari Relaps prednison standar Relaps pada prednison > 0.5 mg/kgbb AD Siklosporin 5 mg/kgbb/hari selama 1 tahun (4)‏ 46 Gbr. Diagram pengobatan SN relaps sering atau dependen steroid

4. SN Resisten Steroid 47

atau Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik resisten steroid Prednison AD 6 bulan Tap off CPA oral 3 – 6 bulan atau Prednison AD 6 bulan Tap off CPA puls 6 bulan Prednison AD: 40 mg/m2 LPB/hari CPA oral: 2-3 mg/kgbb/hari CPA puls: 500-750 mg/m2 LPB/bulan Tapering off 1 mg/kgbb/hari (1 bulan)  0.5 mg/kgbb/hari (1 bulan)‏ Gbr. Pengobatan sindrom nefrotik resisten steroid 48

Indikasi Rawat SN dengan: - syok - edema anasarka - hipertensi berat - muntah-muntah - gagal ginjal - infeksi berat: peritonitis 49

Indikasi Biopsi Ginjal SN dengan: - hematuria nyata - hipertensi - kreatinin dan ureum plasma meninggi - komplemen plasma menurun Sindrom nefrotik resisten steroid Sindrom nefrotik dependen steroid 50

PROGNOSIS Prognosis: respons thp steroid > patologi anatomi. Prognosis selama 20 tahun (ISKDC,1978):  SNKM : hanya 4-5% menjadi GGT  GSFS : 25% menjadi GGT dalam 5 tahun Fakhouri dkk.(2003): kohort pada SN sensitif steroid:  42,2% anak relaps pada umur dewasa  jumlah relaps per tahun memprediksi relaps  makin tinggi umur, makin jarang terjadi relaps  umur < 11 tahun : relaps 1.07  umur 12-17 tahun : relaps 0,79  umur > 18 tahun : relaps 0,5.  > 11 tahun : 64,3% tidak relaps 51

Terima kasih