FORMULASI SEDIAAN MATA Dwi Nurahmanto

SEDIAAN MATA Adalah sediaan steril yang berupa salep, larutan atau suspensi, digunakan untuk mata dengan jalan meneteskan, mengoleskan pada selaput lendir mata di sekitar kelopak mata dan bola mata.

Major classes of drugs used are Miotics - cholinergic agents (ACh) Ocular administration of drug is primarily associated with the need to treat ophthalmic diseases. Major classes of drugs used are Miotics - cholinergic agents (ACh) Mydriatics – anticholinergics (atropine) anti-inflamatories Anti-infectives Surgical adjuvents Diagnostics These drugs are meant for local therapy and not for systemic action.

Human eye Cornea Diameter of 23 mm Structure comprises of three layers Outermost coat : The clear, transparent cornea and the white, opaque sclera Middle layer : The iris anteriorly, the choroid posteriorly, and the ciliary body at the intermediate part Inner layer : Retina (extension of CNS) Cornea Epithelium-stroma-endothelium (fat-water-fat structure) Penetration of the drug depends on Oil-water partition coefficient Corneal cross section

Fluid systems in eye- Aqueous humor: Secreted from blood through epithelium of the ciliary body. Secreted in posterior chamber and transported to anterior chamber. Vitreous humor: Diffuse through the vitreous body. Lacrimal glands: Secrete tears & wash foreign bodies. Moistens the cornea from drying out.

Non-Corneal Absorption Mechanism Of Ocular Absorption Non-Corneal Absorption Penetration across Sclera & Conjuctiva into Intra Ocular tissues Non-Productive: because penetrated drug is absorbed by general circulation Corneal Absorption Outer Epithelium: rate limiting barrier, with pore size 60å,Only access to small ionic & lipohilic molecules Trans cellular transport: transport between corneal epithelium & stroma.

IDEAL OPHTHALMIC DELIVERY SYSTEM Good corneal penetration. Prolong contact time with corneal tissue. Simplicity of instillation for the patient. Non irritative and comfortable form Appropriate rheological properties

Factors Affecting Intraocular Bioavailability: 1. Inflow & Outflow of Lacrimal fluids. 2. Efficient naso-lacrimal drainage. 3. Interaction of drug with proteins of Lacrimal fluid. 4. Dilution with tears. 5. Limited and poor corneal permeability 6. Metabolism

TIPE (JENIS) PREPARASI OPTHALMIC Solutions (Larutan) Larutan opthalmic lebih mudah ditempatkan ke dalam mata. Bagaimanapun, kekhawatiran harus diperhatikan untuk memastikan sisa larutan pada mata agar menghasilkan efek terapetik (efek obat yang diinginkan). Larutan opthalmic biasanya tidak rusak atau bercampur dengan penglihatan pasien.

Suspensi Suspensi opthalmic juga dengan mudah ditempatkan ke dalam mata. Pada umumnya, suspensi menghasilkan efek lebih panjang dibandingkan larutan. Suspensi mempunyai satu kerugian; yaitu sulit untuk memastikan bahwa suspensi tidak mengandung partikel yang cukup besar untuk menghasilkan iritasi mata.

Ointment Salep opthalmic (antara lain, salep antibiotik tertentu) biasanya yang terpakai. Mereka secara relatif mudah untuk diterapkan (terkecuali pada mata anak-anak). Salep opthalmic tersisa dalam kontak dengan jaringan mata selama periode yang berkelanjutan. Karenanya, mereka biasanya menghasilkan efek terapetik dalam jangka waktu yang lama (long duration). Satu kerugian utama dari obat salep adalah mereka meninggalkan film diatas mata pasien. Dengan demikian, penglihatan pasien dapat rusak.

Solution Suspension Ointment Dilute with tear and wash away through lacrimal apparatus. Usually do not interfere with vision of patient. To be Administered at frequent intervals. Suspension Longer contact time. Irritation potential due to the particle size of the drug. Ointment Longer contact time and greater storage stability. Producing film over the eye and blurring vision. Interfere with the attachment of new corneal epithelial cells to their normal base.

Komposisi Inactive pada Larutan Opthalmic dan Bentuk Sediaan Suspensi

Tonicity – Adjusting Agent Komposisi Tonicity-adjusting biasanya meliputi NaCl, KCl, garam2 buffer,dextrose, glycerin dan propylen glycol.

pH Adjustment dan buffer Idealnya, setiap produk akan dibuffer pada pH 7,4, yang dipertimbangkan pH fisiologi normal air mata.

Stabilizer (penstabil) Ditambahkan pada suatu formula untuk menurunkan dekomposisi (penguraian) dari komposisi aktif. Antioksidan: - Sodium bisulfite atau metabisulfite (sampai 0,3%). - Ascorbic acid dan acetylcysteine. - Sodium thiosulfate.

Surfaktan Penggunaan dari surfaktan yang sangat besar terbatas dalam formulasi larutan opthalmic. Contoh: - polysorbate 20 dan 80 - polyoxyl 40 stearate

5. Viskositas-Imparting Agent Digunakan untuk meningkatkan viskositas larutan opthalmic dan suspensi. Mengurangi tegangan muka secara signifikan, sehingga meningkatkan waktu kontak ocular, dengan demikian menurunkan tingkat drainase dan meningkatkan bioavailabilitas obat. Contoh: polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carbomer.

Vehicles Opthalmic drop (obat tetes opthalmic) adalah, dengan sedikit pengecualian, cairan menggunakan air murni menurut USP sebagai pelarut. Minyak telah digunakan sebagai pembawa untuk beberapa produk tetes mata topikal (topical eyedrop) yang sangat sensitif kelembapannya. Ketika minyak digunakan sebagai pembawa dalam cairan opthalmic, mereka harus memiliki kemurnian yang paling tinngi. Contoh: olive oil, castor oil, sesami oil.

PERMASALAHAN Berbeda dengan mukosa usus, permukaan mata bukanlah suatu tempat yang baik untuk proses penyerapan obat oleh mata. Hal ini disebabkan karena: Pengeluaran dan pengaliran air mata bertentangan dengan arah penembusan obat. Struktur kornea mata yang khas

SYARAT SEDIAAN MATA STERIL ISOTONIS ISOHIDRI JERNIH BEBAS PARTIKEL ASING, SERAT ATAU BENANG TAK IRITATIF PADA MATA

YANG PERLU DIPERHATIKAN UNTUK MEMENUHI PERSYARATAN TERSEBUT Kecermatan & kebersihan selama proses pembuatan Pelaksanaan pembuatan dilaksanakan seaseptis mungkin Adanya bahan antimikroba yang tepat untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme baik selama pembuatan ataupun pemakaian obat tetes mata Formula yang tepat mencakup larutan isotonis, PH yang sesuai (obat tetes mata) Teknologi pembuatan serta peralatan yang menunjang

BEBERAPA PERTIMBANGAN DALAM PEMBUATAN OBAT MATA PERTIMBANGAN UMUM STERILITAS Seaseptis mungkin Dilakukan proses sterilisasi Disesuaikan dengan bentuk sediaannya Dievaluasi, bahwa benar-benar sediaan tersebut steril

CARA STERILISASI CARA BASAH CARA KERING CARA FILTRASI CARA GAS EtO CARA RADIASI IONISASI

PADA UMUMNYA STERILISASI OBAT TETES MATA DILAKUKAN SEBAGAI BERIKUT: Obat dilarutkan dalam cairan pembawa, mengandung salah satu bahan pengawet atau bahan pengawet lain yang cocok dan larutan dijernihkan dengan penyaringan masukkan ke dalam wadah, tutup wadah dan sterilkan dengan cara otoklaf pada suhu 115C-116C selama minimal 30 menit, tergantung volume cairan yang akan disterilkan.

Obat dilarutkan dalam cairan pembawa berair yang mengandung salah satu bahan pengawet yang cocok dan larutan disterilkan kemudian di filling kedalam wadah yang sudah steril secara aseptis dan tutup rapat.

Obat dilarutkan ke dalam pembawa berair yang mengandung salah satu bahan pengawet yang cocok dan larutan dijernihkan dengan jalan penyaringan. Larutan masukkan ke wadah tutup rapat dan sterilkan dengan uap air mengalir pada suhu 98-100C selama 30 menit, tergantung volume cairan yang akan disterilkan.

IRITASI Disebabkan oleh: Bahan aktif Bahan pembantu atau PH yang tidak cocok dari pembawa Akibat samping: Akan terjadi perubahan pada bagian-bagian tertentu dari mata Akan menimbulkan air mata yang arahnya bertentangan dengan difusi obat ke dalam mata

3. PENGAWET Semua obat tetes mata harus dalam keadaan steril. pengawet perlu ditambahkan khususnya untuk obat tetes mata yang digunakan dalam dosis ganda. Silang kontaminasi dapat terjadi pada Waktu: Pengisian dalam wadah karena peralatan yang tidak tepat. Selama pemakaian obat karena bentuk wadah yang tidak cocok.

Untuk mencegah silang kontaminasi, maka: Perlu penambahan bahan pengawet yang cocok. Isi obat tetes mata dalam batas pemakaian (Fornas 8 ml), (FI 10 ml). Peringatan pada pemakai, bahwa obat tetes mata ini dapat dipergunakan maksimal 30 hari setelah tutup dibuka.

SYARAT PENGAWET DALAM TETES MATA ADALAH : Harus efektif dan efisien. Tidak berinteraksi dengan bahan aktif atau pembantu lainnya. Tidak iritan terhadap mata. Tidak toksis

PENGAWET YANG BIASA DIGUNAKAN : BENZALKONIUM KLORIDA Efektivitas yang tinggi bila ditambah Na EDTA Efektif dalam dosis kecil, bereaksi sebagai antimikroba sangat cepat Stabilitas yang tinggi pada jarak PH yang lebar Merupakan garam dari basa lemah, bersifat surfaktif kationik Tidak tercampurkan dengan senyawa nitrat, salisilat, fluserin natrium dan surfaktan anionik.

Interaksi dengan bahan aktif atau bahan pembantu lainnya menyebabkan kurang efektif sebagai pengawet. Penggunaan: dalam tetes mata 0,004-0,02 %, pada umumnya digunakan dalam konsentrasi 0,01 %

Digunakan senyawa raksa antara lain: PMN, PMA, thiomersal. 2. GARAM RAKSA Benzalkonium klorida tidak dapat digunakan untuk pilocarpine nitrat, pisostigmina salisilat atau fluoresin natrium. Digunakan senyawa raksa antara lain: PMN, PMA, thiomersal. Konsentrasi yang digunakan: PMN 0,002 – 0,004 % PMA 0,005 – 0,02 % Tiomersal 0,01 %

Efektifitas tinggi pada pembawa yang sedikit asam Senyawa raksa dapat berinteraksi dengan senyawa halogen membentuk senyawa yang kurang larut dalam air dan mengurangi aktivitas pengawetnya. Tiomersal mempunyai kelarutan dalam air yang besar dengan stabilitas yang tinggi serta tidak menimbulkan penyakit merkurialentis

3. KLORBUTANOL bahan pengawet ini efektif pada kondisi-kondisi tertentu. Stabil pada suhu kamar pada PH 5 atau kurang Dengan pemanasan dapat menyebabkan penguraian menghasilkan HCL. Pada proses sterilisasi dengan cara otoklaf pengurai dapat terjadi sampai 30 %.

Digunakan hanya wadah gelas karena klorbutanol dapat berpenetrasi dalam wadah plastik. Digunakan pada konsentrasi 0,5 %, meskipun kelarutannya dalam air hanya 0,7 %. Larut sangat perlahan-lahan. Pemakaian air panas dapat mempercepat kalrutan tetapi hati-hati terhadap kemungkinan penguraian.

4. METIL DAN PROPILPARABEN Merupakan ester dari asam p-hidroksibenzoat. Digunakan untuk mencegah pertumbuhan jamur. Dosis yang tinggi mempunyai sifat antimikroba yang lemah. Kelemahannya: Kelarutan yang rendah Menimbulkan rasa pedih pada mata Dapat berinteraksi dengan surfaktan nonionik dan polimer sehingga menyebabkan turunnya sifat pengawet.

Digunakan dalam bentuk campuran antara metal dan propil paraben ......lanjutan Digunakan dalam bentuk campuran antara metal dan propil paraben Metilparaben antara 0,03 – 0,1 % Propil paraben 0,01 – 0,02 %

5. FENIL ETIL ALKOHOL Mempunyai aktivitas yang lemah, mudah menguap. Dapat berpenetrasi dalam wadah plastik sehingga mengurangi aktivitasnya. Kelarutan dalam air sangat kecil, mudah didesak kelarutannya (salting out). Memberikan rasa pedih pada mata. Digunakan pada konsentrasi 0,5 %.

PERTIMBANGAN PADA PROSES PEMBUATAN LINGKUNGAN KERJA Berpengaruh pada : Keamanan Stabilitas Kemanjuran sediaan yang dihasilkan

Kontaminasi silang/kontaminasi zarah asing sangat berpengaruh terhadap kualitas sediaan akhir: Kontaminasi zarah asing misalnya berupa bahan kimia dapat berpengaruh pada stabilitas bahan aktif dan keamanan sediaan akhir. Kontaminasi mikroorganisme dapat berpengaruh terhadap sterilitas sediaan akhir, khususnya sediaan yang dibuat atau dimasukkan dalam wadah secara aseptis tanpa melalui sterilisasi akhir.

Efektivitas sterilisasi tergantung dari kandungan mikroba awal, oleh sebab itulah pada pembuatan sediaan steril bahan-bahan baku atau peralatan harus sudah disterilkan terlebih dahulu. Proses pembuatan secara aseptis persyaratan kandungan mikroorganisme Syarat jumlah partikel harus dipenuhi, mis: kandungan partikel pada kubik foot udara tidak boleh lebih dari 100 partikel dengan ukuran > 0,5 mikrometer.

Sterilitas udara, tekanan udara harus diperhitungkan. Tekanan udara di ruang steril harus lebih tinggi dari 1,5 mm kolom air, sehingga tidak ada aliran udara dari luar ke ruangan steril.

Hal lain yang perlu diperhatikan adalah jumlah dan keamanan karyawan: Karyawan yang berlebihan dapat menyebabkan turbulensi udara sehingga menimbulkan kontaminasi partikel pada larutan. Pengetahuan, ketrampilan dan kemampuan karyawan hendaknya disesuaikan dengan persyaratan kualifikasi tugas.

2. TEHNIK PEMBUATAN TETES MATA bahan aktif atau bahan pembantu lain dilarutkan dengan sebagian atau seluruh air yang ada. Setelah larutan dijernihkan dengan cara penyaringan, disterilkan dengan otoklaf atau uap air mengalir atau dengan cara filtrasi aseptis

Bahan aktif yang tidak larut dalam air SUSPENSI Sama dengan tetes mata Bahan aktif yang tidak larut dalam air Bahan aktif disterilkan baik dengan cara: Sterilisasi kering Sterilisasi dengan gas Cara filtrasi, bahan aktif dilarutkan dalam pelarut yang tepat yang sudah steril, filtrasi dan lakukan rekristalisasi. Mata sangat sensitif terhadap adanya partikel yang ukurannya ≥ 20μm

Suspensi steril yang ditambahkan air steril sampai volume tertentu dimasukkan dalam wadah steril. Sterilisasi wadah dapat dilakukan dengan cara: a. sterilisasi kering b. sterilisasi dengan EtO c. radiasi kobalt-60

3. BAHAN BAKU Bahan baku yang digunakan dalam pembuatan obat tetes mata yang berkualitas tinggi. Setiap bahan baku harus dievaluasi, disesuaikan dengan persyaratan yang ada baik persyaratan fisiko kimia maupun persyaratan mikrobiologis.

Bagian terbesar bahan pembantu dalam pembuatan obat tetes mata adalah air. Air yang digunakan dalam pembuatan obat tetes mata adalah air murni (purified water) Air untuk injeksi (WFI) tepat digunakan sebagai pembawa obat tetes mata.

4. PERALATAN Peralatan pada proses pembuatan harus terbuat dari bahan yang tahan terhadap korosif. Bahan tahan karat AISI 316 adalah bahan logam yang tepat dengan atau tanpa pelapisan baik secara elektroda maupun elektropolis. Peralatan yang telah digunakan harus segera dibersihkan.

Agar mudah dibersihkan, maka rancang bangun alat haruslah: Bagian yang harus dibersihkan setelah pengolahan mudah dibongkar dan dipasang kembali. Tidak terdapat bagian yang tidak terjangkau pada waktu pembersihan Tidakada bagian yang dapat menahan sisa produk atau larutan pencucian. Bagian dalam peralatan yang tidak boleh berkarat atau mudah tergores permukaannya.

PENETRASI OBAT DARI SEDIAAN OBAT MATA FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENETRASI OBAT DARI SEDIAAN OBAT MATA: FAKTOR FISIOLOGIS Kondisi kornea dan konjungtiva merupakan bagian yang penting terhadap penetrasi obat ke dalam mata. Luka akibat adanya partikel asing berupa bahan kimia atau mekanik dapat menyebabkan naiknya permeabilitas kornea dan konjungtiva (menaikkan jumlah obat yang berpenetrasi dalam kornea atau konjungtiva. Air mata terdiri dari protein, kolagen dan elektrolit. Adanya protein dalam air mata kadang-kadang dapat mengikat suatu bahan aktif sehingga kecepatan penetrasi bahan aktif tersebut menjadi kecil.

2. FAKTOR FISIKA KIMIA 1). TONISITAS Tekanan osmotik air mata sama dengan tekanan 0,93% b/v NaCl dalam air. Larutan NaCl tidak menyebabkan rasa sakit dan tidak mengiritasi mata, bila konsentrasi NaCl terletak antara 0,7-1,4% b/v, telah terbukti bahwa larutan hipertonis lebih dapat diterima daripada larutan hipotonis. Sehingga dalam kenyataan biasanya bahan aktif dilarutkan dalam larutan NaCl 0,8-0,9% (atau pelarut lain dengan tonisitas sama).

Konsentrasi zat-zat yang terkandung dalam obat tetes mata tidak menyebabkan hipertonisitas yang melampaui batas yang dapat diterima (1,5 % NaCl). Pengenceran yang cepat oleh air mata dapat mengurangi resiko iritasi Konsentrasi NaCl 0,9-10 % NaCl tidak ada pengaruh terhadap permeabilitas kornea dan konjungtiva. Konsentrasi NaCl yang hipertonis ini akan mempertinggi koefisien partisi bahan aktif dalam larutan tersebut. Larutan hipotonis berpengaruh terhadap permeabilitas kornea dan konjungtiva tetapi pengaruh terhadap penetrasi bahan aktif akan lebih kecil dibandingkan dengan larutan hipertonis.

2)PERANAN PH Ditinjau dari sudut fisiologis PH ideal suatu obat tetes mata adalah 7,4 - 7,65. Pemilihan biasanya mendahulukan masalah stabilitas dalam batasan PH terbaik yang dapat diterima oleh mata Jadi sangat diperlukan mencari kondisi PH yang dapat memenuhi syarat stabilitas, toleransi dan efektivitas.

Larutan dapar isotonik pada PH 7,4 – 9,6 tidak memberikan efek iritasi terhadap mata. Perasaan sakit yang timbul mungkin disebabkan karena sifat aktifnya sendiri. Cairan lakrimal mempunyai sistem dapar 7,4 yang dengan cepat dapat mengubah derajat keasaman sediaan dengan PH 3,5 – 10,5 dengan kapasitas dapar rendah ke PH yang dapat diterima, yaitu sekitar 7,4.

Semakin besar nilai koefisien partisinya maka jumlah atau kecepatan penetrasi bahan aktif tersebut akan semakin besar. 3)PERANAN KONSENTRASI BAHAN AKTIF Penetrasi bahan aktif dari sediaan obat tetes mata ke dalam mata mengikuti cara difusi pasif Bila kita menganggap bahwa satu tetes obat tetes mata bervolume 0,05 ml – 0,075 ml, maka pengenceran oleh air mata sebesar 0,01ml

4)KEKENTALAN Penggunaan bahan pengental pada obat tetes mata bertujuan: Sebagai air mata buatan Sebagai bahan pelicin untuk lensa kontak Untuk meningkatkan kekentalan larutan yang berakibat waktu kontak antara sediaan dengan lensa kornea semakin lama

5)SURFAKTAN Pemakaian surfaktan pada obat tetes mata harus memenuhi berbagai aspek: Sebagai antimikroba Menurunkan tegangan permukaan antara obat mata dengan kornea Meningkatkan ketercampuran antara obat mata dengan kornea Tidak boleh meningkatkan pengeluaran air mata, tidak boleh iritan, danmerusak kornea.

EVALUASI SEDIAAN OBAT TETES MATA STERILITAS Memenuhi persyaratan uji sterilitas seperti yang tertera pada uji keamanan hayati FI III. KEJERNIHAN Dengan alat khusus untuk uji ini tidak terlihat adanya partikel asing. VOLUME Volume isi netto tiap wadah harus sedikit lebih dari volume yang ditetapkan.

Kelebihan volume yang dianjurkan: Volume pada etiket Volume tambahan yang dianjurkan Cairan encer (ml) Cairan kental (ml) 0,5 0,1 0,12 1,0 0,15 2,0 0,25 5,0 0,30 0,50 10,0 0,70

STABILITAS BAHAN AKTIF Stabil selama sterilisasi dan penyimpanan sampai waktu tertentu KEMAMPUAN DIFUSI BAHAN AKTIF DARI SEDIAAN Pengaruh PH pada koefisien partisi obat

Tahap difusi bahan aktif dari sediaan obat tetes mata Kemampuan perubahan PH sediaan obat tetes mata akibat penambahan sejumlah volume tertentu dari sediaan. Kecepatan difusi bahan aktif dari sediaan Kecepatan difusi bahan aktif dari sediaan setelah penambahan sejumlah volume tertentu larutan dengan PH 7,4

FORMULASI SEDIAAN OBAT MATA Semakin kental sediaan maka kontak akan semakin lama, tetapi kekentalan yang lebih besar dari kekentalan normal tidak dapat menjamin keefektifan sediaan. Formulasi salep mata dapat berbeda dengan sediaan tetes mata karena perbedaan struktur jaringan yang akan diobati, sifat fisik-farmakologi bahan aktif.

OLEH KARENA ITU PERLU DIPERHATIKAN HAL-HAL BERIKUT: Kekentalan dan reologi salep mata harus optimal. Harus dapat melebur atau mencair pada suhu kira-kira 32,9 C. Sifat basis salep mata harus lebih bersifat hidrofil sehingga dengan cepat dapat bercampur atau tersuspensi dengan cairan lakrimal hanya dengan beberapa kedipan mata.

Pelepasan bahan aktif dari sediaan mata dipengaruhi: Kedipan kelopak mata Kondisi bahan aktif yang terlarut / tersuspensi dalam basis Ukuran partikel bahan aktif

PEMBUATAN SALEP MATA Bahan aktif ditambahkan sebagai larutan steril atau sebagai serbuk steril termikronisasi dalam basis salep mata steril. Hasil akhir dimasukkan dalam tube steril secara aseptis. Sterilisasi basis salep dg cara kering pada suhu 120C, 2 jam, 150C, 1 jamtergantung sifat fisik salep yang digunakan. Sterilisasi tube dengan otoklaf suhu 115-116 C < 30 menit.