MEMBRAN BIOLOGIS DAN MEKANISME ABSORBSI MATERI KULIAH BIOFARMASETIKA MEMBRAN BIOLOGIS DAN MEKANISME ABSORBSI Awal P. Kusumadewi B2P2TOOT awalmadewa@gmail.com

Titik-titik penetrasi membran dalam kinetika obat Titik-titik penetrasi membran dalam kinetika obat. Obat harus melintasi satu membran atau lebih selama absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi dan penyampaian ke tampat kerjanya Rosenbaum, S., 2011, Basic Pharmacokinetik and Pharmacodynamics : An Integrated Textbook and Computer Simulations, John wiley & Sons, Inc., available as PDF file

STRUKTUR DAN SIFAT MEMBRAN Untuk masuk ke dalam tubuh dan diambil oleh jaringan, obat harus mempenetrasi membran epitel yang melapisi organ dan rongga tubuh. Terdiri dari deretan sel yang dihubungkan oleh celah berisi air. Membran sel terdiri dari lapisan bimolekuler dari lipoprotein Kedua lapisan lipid terarah sedemikian rupa, ujung polar mengarah kepada medium air atau keluar sel

Rosenbaum, S., 2011, Basic Pharmacokinetik and Pharmacodynamics : An Integrated Textbook and Computer Simulations, John wiley & Sons, Inc., available as PDF file

ABSORBSI DARI SALURAN GI molekul obat melintasi saluran GI Menghadapi berbagai suasana lingkungan yang berkaitan dengan pH, enzim, elektrolit, sifat permukaan dan viskositan cairan GI. Semuanya mempengaruhi absorbsi obat Jambhekar, S.S. & Breen, P.J., 2009, Basic Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, available as PDF file

Saluran GI Suplai darah yang sangat banyak Dilapisi dengan membran mukosa, tempat obat mudah berpindah ke sirkulasi umum Permukaan bagian dalam dari lambung relatif halus Usus halus memiliki banyak lipatan dan juluran Sekitar 8 – 10 L per hari cairan diproduksi dan disekresi ke dalam saluran GI, 1 – 2 L diperoleh dari makanan/minuman Diperfusi oleh banyak jaringan kapiler, yang memungkinkan absorbsi dan distribusi obat

Variasi pH sepanjang saluran GI Jambhekar, S.S. & Breen, P.J., 2009, Basic Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, available as PDF file

Lambung Rentang pH 1 – 3,5 (umumnya 1 – 2,5) Aksi memeras dari lambung menghasilkan adukan lembut tapi menyeluruh terhadap isi lambung Sediaan obat (tablet, kapsul, dll) dapat bertahan di lambung 0,5 – 2 jam sebelum pindah ke pylorus dan duodenum Perpindahan obat sangat cepat bila lambung kosong (puasa) dan sangat lambat bila ada makanan lemak tinggi Pengosongan lambung dipengaruhi oleh makanan, volume cairan, viskositas, dan suhu

Duodenum Obat berhadapan dengan perubahan pH yang drastis Menghadapi sistem enzim baru Duodenum, jejunum, dan bagian atas ileum menyediakan luas permukaan yang besar dan efisien untuk tempat absorbsi obat Villi menyediakan area permukaan yang luas untuk transpor (absorbsi) molekul obat masuk ke sirkulasi sistemik Jaringan kapiler di sekitar villi dan mikrovilli menjadi jalur utama obat mencapai sistemik

Absorbsi Obat Membran : Barrier Gastrointestinal Tersusun dari lipid, protein, lipoprotein, dan polisakarida Bersifat semipermeabel atau selektif permeabel Absorbsi dapat terjadi : Difusi pasif Transpor aktif

Absorbsi obat melalui membran GI Jambhekar, S.S. & Breen, P.J., 2009, Basic Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, available as PDF file

Absorbsi Obat DIFUSI PASIF Kebanyakan obat melalui mekanisme ini Laju perpindahan obat ditentukan oleh sifat fisikokimia obat dan gradient konsentrasi (perbedaan konsentrasi obat di dalam cairan GI dan di dalam aliran darah) Kinetika orde satu

Absorbsi Obat TRANSPOR AKTIF Zat penghantar (karier) kimiawi di dalam membran akan berikatan dengan molekul obat, mengantar obat melintasi membran dan melepas di sisi sebelah (di dalam aliran darah) Perlu energi kimiawi Molekul obat dipindahkan dari daerah berkonsentrasi rendah ke daerah berkonsentrasi tinggi (melawan gradien konsetrasi)

Transpor aktif via membran GI Jambhekar, S.S. & Breen, P.J., 2009, Basic Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, available as PDF file

Faktor yang mempengaruhi absorbsi via difusi pasif Hukum Fick tentang difusi Difusi pasif = perpindahan molekul obat dari daerah berkonsentrasi tinggi ke rendah Laju difusi menurut hukum Fick : dC/dt = K (CGI – Cdarah) K = koefisien permeabilitas spesifik

Faktor yang mempengaruhi absorbsi via difusi pasif Hukum Fick tentang difusi Km/f = koefisien partisi dari membran ke cairan A = luas permukaan membran D = koefisien difusi obat h = tebal membran

Teori pH-partisi tentang absorbsi obat Penentu jumlah absorbsi obat Tetapan disosiasi, pKa Kelarutan pada lipid pH pada tempat absorbsi Hubungan antara ketiganya dikaitkan dengan teori pH-partisi

Teori pH-partisi tentang absorbsi obat Berdasarkan pada asumsi Obat diabsorbsi secara transfer passif Obat lebih mudah terabsorbsi dalam bentuk tak terion Obat cukup larut lemak Fraksi obat yang tersedia dalam bentuk tak terion merupakan fungsi dari pKa dan pH obat pada sisi pemberian

Teori pH-partisi tentang absorbsi obat Ionisasi asam / basa lemah dijelaskan melalui penerapan persamaan Henderson – Hasselbalch : Untuk Asam Lemah : Untuk Basa Lemah :  = fraksi terion (1 - ) = fraksi tak terion

Jambhekar, S.S. & Breen, P.J., 2009, Basic Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, available as PDF file