MODEL PELEPASAN OBAT DARI MATRIKS Bahan Ajar: Aplikasi Persamaan Linear MODEL PELEPASAN OBAT DARI MATRIKS SUPRIANTO, S.Si., M.Si., Apt Bahan Ajar: Aplikasi Persamaan Linear

Saat pengembangan bentuk sediaan obat, sangat penting untuk mempelajari pelepasan obat atau disolusi yang diakui sebagai elemen dalam pengembangan obat. Model matematika dapat membantu mengoptimalkan desain obat untuk menghasilkan informasi model pelepasan. Analisis nilai kuantitatif yang diperoleh saat disolusi yang menggambarkan profil pelepasan obat lebih mudah ketika konsep matematika digunakan untuk menggambarkan model kinetika pelepasan obat. Tujuan tinjauan ini menerapkan konsep matematika untuk mempelajari fenomena pelepasan obat matriks.

Sustained release, sustained action, prolonged action, controlled release, extended release, depot release adalah istilah untuk mengidentifikasi sistem penyampaian obat yang dirancang untuk mencapai efek terapi berkepanjangan oleh obat yang terus melepaskan selama jangka waktu setelah pemberian dosis obat tunggal. Profil pelepasan obat secara in vivo dapat dilihat seperti Gambar 1 (Kakar, et al.,2014).

Range Terapi

Produk pelepasan terkendali menawarkan beberapa keuntungan, antara lain: mempertahankan kadar obat dalam plasma, memperkecil toksisitas, menurunkan efek samping akibat fluktuasi kadar obat, frekuensi pemberian obat sekali sehari dan menjamin terapi optimum (Ninama, et al., 2015).

Sediaan konvensional dirancang untuk melepaskan zat aktif dengan segera sehingga diabsorbsi ke dalam sirkulasi sistemik dengan cepat dan sempurna. Sebaliknya Sediaan Pelepasan Terkendali dirancang untuk melepaskan zat aktif secara lambat dibandingkan dengan sediaan konvensional (Mandhar, dan Joshi, 2015).

Kemajuan teknis telah menyebabkan perkembangan modifikasi pelepasan sistem pemberian obat untuk mengatasi kelemahan sistem pemberian obat konvensional, berikut beberapa modifikasi pelepasan sistem penyampaian obat, yaitu (Kakar, et al.,2014; Dixit, et al, 2013 dan Patnaik, et al, 2013):

Delayed release (DR) Delayed-release atau pelepasan tertunda menunjukkan bahwa obat ini tidak dibebaskan segera tetapi dilepaskan saat tertentu. Delayed release adalah pelepasan yang berulang dari satu atau lebih dosis berselang obat digabungakan ke dalam bentuk dosis tunggal. Contoh Delayed-release termasuk repeat action tablet dan kapsul, dan tablet salut enterik dimana waktu pelepasan dicapai melalui lapisan penghalang. Delayed-release dimaksudkan untuk menahan cairan lambung tetapi hancur dalam cairan usus.

Repeat Action (RA) Repeat action menunjukkan bahwa dosis individual dilepaskan segera setelah pemberian dan dosis kedua atau ketiga dilepaskan pada interval berselang. Extended Release (ER) Extended release mengacu pada pelepasan lambat dari obat sehingga konsentrasi plasma dipertahankan pada tingkat terapi untuk jangka waktu tertentu, biasanya 8 dan 12 jam.

Prolonged Release (PR) Prolonged release menunjukkan bahwa obat disiapkan untuk penyerapan selama periode yang lebih lama dari bentuk sediaan konvensional. Hal ini dirancang untuk melepaskan obat secara perlahan dan untuk menyediakan kelangsungan penyediaan obat selama periode yang diperpanjang. Sebuah sistem pelepasan dikendalikan khas dirancang untuk memberikan tingkat obat yang konstan atau hampir konstan dalam plasma dengan mengurangi fluktuasi melalui lepas lambat selama jangka waktu tertentu.

Controlled Release (CR) Controlled release melepaskan obat konstan sehingga memberikan konsentrasi obat dalam plasma tetap setiap waktu. Sistem pemberian dari obat disampaikan dengan laju yang telah ditentukan untuk jangka panjang. Istilah controlled release, prolonged release, sustained atau slow release dan long-acting telah digunakan secara sinonim dengan extended release (Bhowmik, et al., 2012).

Sustained Release (SR) Sustained release menunjukkan pelepasan terhambat, berkepanjangan atau pelepasan lambat untuk jangka waktu lama. Sistem pelepasan berkelanjutan hanya memperpanjang terapi obat untuk jangka waktu lama (Bhowmik, et al., 2012). Pulsatile release Pulsatile release melibatkan pelepasan sejumlah terbatas obat pada interval waktu yang berbeda yang diprogram ke dalam produk obat (Singhvi dan Singh, 2011).

Timed release Timed release digunakan untuk mendapatkan pelepasan dengan jeda waktu sekitar 4-5 jam. Sediaan dilapisi selulosa asetat ftalat untuk memberikan perlindungan asam lambung. Lapisan menyebabkan keterlambatan pelepasan obat, menunda pelepasan obat di usus halus. Waktu pelepasan obat dikendalikan sehingga dapat terhambat hingga 5 jam menargetkan obat untuk usus besar.

Laju Pelepasan Obat Profil pelepasan obat diperoleh dari uji disolusi, beberapa model yang digunakan untuk mempelajari mekanisme pelepasan obat adalah model berikut:

Model Orde Nol Orde Nol merupakan model yang ideal pelepasan obat dalam rangka mencapai aksi farmakologis berkepanjangan. Obat didisolusi dari bentuk sediaan dan melepaskan obat secara perlahan diwakili oleh persamaan berikut (Bhowmik, et al., 2012): Qt = Qo + Ko t Dimana Qt merupakan jumlah obat dalam waktu t, Qo sebagai jumlah awal obat dalam larutan dan Ko adalah konstanta pelepasan orde nol

Sediaan memiliki pelepasan orde nol akan melepaskan zat aktif dengan kecepatan konstan. Peningkatan konsentrasi obat berbanding lurus dengan waktu (Aiache, 1993). Data pelepasan obat yang diperoleh secara in vitro diplot sebagai jumlah kumulatif obat terlepas terhadap waktu dan dihasilkan grafik linear jika kondisi yang ditetapkan terpenuhi seperti Gambar 2 (Lokhandwal, et al., 2013) Model orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa jenis modifikasi bentuk pelepasan sediaan obat, seperti beberapa sistem transdermal, matriks tablet dengan obat yang kelarutan rendah, sistem osmotik, dll (Ramteke, dkk., 2014).

Gambar 2. Pelepasan Model Orde Nol Fomulasi Obat Sustained Release.

Model Orde Satu Wagner mengasumsikan bahwa luas permukaan terpapar dari tablet menurun secara eksponensial dengan waktu selama proses disolusi yang menunjukkan bahwa pelepasan obat dari sebagian besar tablet lepas lambat dapat dijelaskan oleh kinetika orde Satu. Persamaan yang menggambarkan kinetika orde satu adalah (Ramteke, dkk., 2014): log Qt = logQ0 + (K1/2.303).t Dimana, Q adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t dan k1 adalah konstanta pelepasan obat orde pertama. Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu akan linear jika pelepasan mememnuhi kinetika pelepasan orde satu seperti Gambar 3 (Shaikh, et al., 2015).

Gambar 3. Pelepasan Model Orde Satu Fomulasi Obat Sustained Release

Model Higuchi Kinetika pelepasan obat yang diselidiki oleh T. Higuchi sering disebut orde Higuchi. Orde Higuchi. Model Higuchi mendefinisikan ketergantungan linear dari fraksi aktif yang dilepaskan per unit (Q) dari akar kuadrat waktu. Q = K2t½ Dimana, K2 adalah konstanta laju pelepasan. Plot fraksi obat yang dilepaskan terhadap akar kuadrat waktu akan linear jika pelepasan mengikuti persamaan Higuchi, seperti Gambar 4. Persamaan ini menjelaskan pelepasan obat sebagai proses difusi berdasarkan hukum Fick (Shaikh, et al., 2015).

Gambar 4. Pelepasan Model Higuchi Fomulasi Obat Sustained Release

Model Hixson-Crowell Hixson-Crowell (1931) memahami bahwa luas permukaan partikel sebanding dengan akar kubik volume yang berasal dari persamaan yang dijelaskan dengan cara berikut: Qo1/3 - Qt1/3 = Ks t Dimana Qo adalah jumlah awal obat dalam bentuk sediaan farmasi. Qt adalah jumlah sisa obat bentuk sediaan farmasi pada waktu t. Ks adalah konstanta menggabungkan hubungan volume permukaan. Plot akar pangkat tiga fraksi obat yang tersisa terhadap waktu akan linear jika pelepasan mengikuti persamaan Hixson-Crowell, seperti Gambar 5,. (Shaikh, et al., 2015).

Gambar 5. Pelepasan Model Hixson-Crowell Fomulasi Obat Sustained Release

Model Korsemeyer-Peppas Korsemeyer et al. (1983) menurunkan hubungan yang menggambarkan pelepasan obat dari sistem polimer dengan persamaan sebagai berikut (Ramakrishna, et al., 2012): Qt/Qo = Ktn Dimana Qt/Qo adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t, K adalah konstan kinetik yang dilengkapi karakteristik struktural dan geometris sistem penyampaian. n adalah eksponen difusi yang menunjukkan mekanisme transportasi obat melalui polimer. Eksponen pelepasan n ≤ 0,5 untuk Fickian difusi dilepaskan dari slab (matriks non swellable); 0,5 < n < 1.0 untuk pelepasan non-Fickian (anomali), ini berarti bahwa pelepasan obat diikuti kedua difusi dan dikendalikan mekanisme erosi dan n = 1 untuk pelepasan orde nol. Untuk mempelajari kinetika pelepasan, data yang diperoleh dari penelitian in vitro pelepasan obat yang diplot sebagai log persentase kumulatif pelepasan obat terhadap log waktu seperti Gambar 6.

Log Persen Kumulatif Pelepasan Obat Gambar 6. Pelepasan Model Korsemeyer-Peppas Fomulasi Obat Sustained Release

Bahan Ajar: Aplikasi Persamaan Linear DAFTAR PUSTAKA Aiache, J.M. (1993). Farmasetika 2. Biofarmasi. Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga University Press. Hal. 154-177, 195-210 dan 338-339. Bhowmik, D., Gopinath and Kumar,K.P.S., (2012). Controlled Release Drug Delivery Systems. The Pharma Innovation Journal. 1(10): 24-32 Dixit, N., Maurya, S.D and Sagar, B.P.S., (2013). Controlled Release Drug Delivery Systems. Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology. 1(3): 305-310 Suprianto, Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin dari Garnul Matriks Kitosan. Jurnal Ilmiah Manuntung. 2016. 2(1): 70-80 Kakar, S., Singh, R and Semwal, A., (2014). Drug Release Characteristics of Dosage Forms: A Review. Int. J. Recent Adv Pharm Res. 4(1): 6-17 Suprianto, Optimasi Formula Matriks Kitosan dengan Metilselulosa pada Pelepasan Terkendali Sediaan Granul Teofilin. Jurnal Ilmiah Manuntung. 2015. 1(2): 114-120. Lokhandwala, H., Deshpande, A., and Deshpande, S. (2013). Kinetic Modeling and Dissolution Profil Comparison: An Overview. Int. J. Pharm. Bio. Sci. 4(1): 728 – 737 Suprianto, Formulasi dan Penentuan Orde Pelepasan Teofilin Sediaan Granul Campuran Kitosan dengan Metilselulosa. Akademia. 2013. 17(2) 2013: 58-62. Mandhar, P and Joshi, G. (2015) Development of Sustained Release Drug Delivery System: A Review. Asian Pac. J. Health Sci., 2(1): 179-185 Ninama.U., Pal, J.T., Chaudhary, S., Bhimani, B., and Dalsaniya, D. (2015). Lipid Matrix Tablet as Sustaind Drug Delivery System: A Review. IJPRBS, 4(2): 98-114 Patnaik, N.A., Nagarjuna1, T and Thulasiramaraju, T.V. (2013) Sustained Release Drug Delivery System: A Modern Formulation Appoach. International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences. 2(5): 586- 601 Ramakrishna, S., Mihira, V., Vyshnavi, K.R and Ranjith, V. (2012) Design and Evaluation of Drug Release Kinetics of Meloxicam Sustained Release Matrix Tablet. Int J Curr Pharm Res, (1): 90-99 Ramteke K.H., Dighe P.A., Kharat A. R and Patil, S.V. (2014). Mathematical Models of Drug Dissolution: A Review. Sch. Acad. J. Pharm., 3(5): 388-396 Shaikh, H.K., Kshirsagar, R. V. and Patil, S. G. (2015). Mathematical Model for Drug Release Characterization: A Review. World Journal of Pharmaceutical Research. 4(4): 324-338. Singhvi, G and Singh, M., (2011).Review: In-Vitro Drug Release Characterization Models. IJPSR. 2(1): 77-84 Bahan Ajar: Aplikasi Persamaan Linear