METABOLISME XENOBIOTIC (Obat, Racun, BTM) Prof. Dr. Ir. Chanif Mahdi, MS.

DIFINISI DAN PENGERTIAN Xenobiotic berasal dari bahasa Yunani, Xenos yang berarti adalah asing. Xenobiotic adalah zat asing yang masuk dalam tubuh manusia atau hewan. Xenobiatic pada umumnya merupakan zat yang tidak larut dalam air, sehingga kalau masuk dalam tubuh tidak bisa diekresikan. Untuk dapat diekresikan, xenobiotuk harus dimetabolis menjadi zat yang larut dalam air, shg bisa diekresikan.

Organ yang paling berperan dalam metabolisme xenobiotik adalah adalah hepar. Ekresi xenobiotik melalui empedu dan urine. Metabolisme xenobiotik secara garis besar dapat digolongkan menjadi dua tahap. 1. Tahap atau fase oksidasi 2. fase konyugasi

ad. 1 Fase oksidasi adalah fase mengubah xenobitik aktif menjadi inaktif. ad. 2. Fase konyugasi Adalah fase mereaksikan xenobiotik inactif dengan senyawa kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut dalam air, sehingga mudah diekresikan baik lewat empedu maupun urine.

Fase oksidasi adalah fase mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif, oleh enzim monooksidase atau sitokrom P-450. Enzim sitokrom P 450 banyak terdapat pada retikulum endoplasma. Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan hidrogen (H) pada xenobiotik menjadi gugus hidroksil (OH). Reaksi oksidasi oleh enzim sitokrom P 450 adalah sbb: RH + O2 → R-OH + H2 O

Sitokrom P 450 merupakan hemoprotein seperti hemoglobin, banyak terdapat pada membran retikulum endoplasma sel hepar. Fase konyugasi Yaitu mereaksikan xenobiotik in aktif dengan zenyawa kimia tertentu yang ada dalam tubuhmenjadi zat yang larut dalam air, sehingga mudah diekresikanbaik lewat empedu maupun urine.

Zat atau senyawa yang sering digunakan dalam proses konyugasi adalah asam glukoronat, sulfat, asetat, glutathion, atau asam amino tertentu. Glukoronidasi adalah proses mengkonyugasi xenobiotik dengan asam glukoronat, dengan bantuan enzim glukoronat transferase. Xenobiotik yang mengalami glukoronidasi adalah asetilaminofluoren asam ( karsinogenik), anilin, benzoat, karbamat, dan senyawa steroid.

Sulfatasi adalah proses konyugasi xenobiotik dengan asam sulfat dengan bantuan enzim sulfotrensferase. Xenobiotik yang mengalami sulfatsi adalah alkohol, fenol. Konyugasi dengan glutathion, yang terdiri dari glutamat, sistein, dan glisin), yang dikenal sebagai GSH, menggunakan enzim glutathion-s- transferase atau epoksid hidrolase. Xenobiotik yang berkonyugasi dengan GSH adalah xenobiotik yang bersifat elektrofilikj (karsinogenik).

Respon metabolisme xenobiotik , sering disebut sebagai proses detoksifikasi. Respon metabolisme xenobiotik mencakup aspek dan efek : Farmakologi Toksik Imunologi karsinogenik

PENDAHULUAN Profil dan karakter Protein Apoptosis Nekrosis iNOS Gene iNOS Protein SOD, GSH Sistim enzimatis terganggu Produksi ROS Degradasi IKB-NF-kB IKB-NFKB inaktif Proses Respirasi Sitokrom iNOS Ekspresi Gen Keradangan Stress Oksidatif Peroksidasi Lemak Kerusakan Sel Hepar NFKB Aktif Penambahan Yoghurt O2* + NO* ONOO¯ MDA Profil dan karakter Protein .OH- Apoptosis Nekrosis Xenobiotic PENDAHULUAN

IKATAN KOVALEN TERHADAP MOLEKUL RESPON METABOLISME XENOBIOTIK XENOBIOTIK → METABOLIT → METABOLIT REAKTIF NON TOKSIK ↓ IKATAN KOVALEN THDP MOLEKUL CIDERA SEL → HAPTEN → MUTASI PRODUKSI Ab Cidera sel METABOLIC REACTIVE METABOLIK NON TOKSIK XENOBIOTIK IKATAN KOVALEN TERHADAP MOLEKUL CIDERA SEL MUTASI HAPTEN PRODUKSI Ab CIDERA SEL

Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif maka metabolisme xenobiotikl fase I berfungsi menginaktifkan mengubah aktif menjadi inaktif. Sedangkan obat yang belum aktif, metabolisme fase I berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif. Penjelasan alur metabolisme obat 1. Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi senyawa polar, sehingga dapat diekresikan keluar tubuh.

2. Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan, apabila berikatan dengan makromolekul karena dapat menyebabkan cidera (gegas) sel. 3. Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten, dapat merangsang pembentukan antibodi, dan menyebabkan reaksi hipersenditivitas yang berakibat cidera sel. 4. Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan, yang menyebabkan timbulnya sel kanker.