analgetik_kuliah 3 NYERI & ANALGETIK Dwi Joko Y Farmakologi

PENDAHULUAN Nyeri dr kata peone (latin) & poine (Yunani) artinya pinalti atau hukuman Aristoteles – nyeri adalah suatu perasaan, nafsu, jiwa dimana jantung merupakan sumber nyeri tsb Descartes, Galen, Vesalius – nyeri adalah sensasi dimana otak mempunyai peran utama Muller, Van Frey & Goldscheider – mengkaitkan nyeri dg neuroreseptor, , nociseptor dan input sensori Definisi nyeri : perasaan & pengalaman emosional yg tdk menyenangkan , yg terkait dgn adanya kerusakan jaringan

PENDAHULUAN Untuk menentukan berat ringannya suatu nyeri : Visual analog scale (VAS) Pasien mengukur sendiri nyeri yg dirasakan dgn skore 1-10 Verbal rating scale (VRS) tingkat nyeri dibedakan nyeri berat, sedang, ringan, dan tidak terasa nyeri

PATOFISIOLOGI Nyeri mrpkn gejala penyakit atau kerusakan pd jaringan atau sel Nyeri disebabkan rangsang mekanik, panas, kimia, atau listrik yg melampaui nilai ambang nyeri – menyebabkan kerusakan jaringan yg disertai pelepasan mediator nyeri Klasifikasi : jalur nociceptive (nyeri akut) & jalur neuropathic (nyeri kronik)

PATOFISIOLOGI NYERI NOCICEPTIVE Nyeri visceral (nyeri pd perut) mis.kolik kandung empedu, nyeri luka lambung Nyeri somatik, dibagi menjadi : - nyeri dalaman, nyeri pd otot, jaringan ikat, tulang, sendi (mis. Kejang otot, sakit kepala) - nyeri permukaan, nyeri yg dpt terjadi pd kulit * nyeri I, nyeri timbul ketika terjadi aksi yg dpt menimbulkan nyeri atau juga reaksi menghindar dr suatu yg dpt menimbulkan nyeri * nyeri II, nyeri yg timbul setelah aksi dihentikan

Patofisiologi Nyeri 2&3. Transmission & Modulation 2&3. Transmisi sinyal nyeri berjalan dari serabut afferent nociceptor ke dorsal horn di dalam spinal cord. Pelepasan asam amino dan peptida aktivator dapat mengaktivasi membran dorsal horn, kmd transmisi berlanjut dari spinal cord ke otak. Modulasi sinyal nyeri terjadi ketika pusat tertentu di otak mengaktivasi neuron inhibisi desending utk melepaskan neurotransmiter. Keterangan: 2= reseptor 2; AMPA= alfa-amino-3- hydroxy-5-methyl isoxazole- 4-propionic acid; ENK= enkephalin; GLU=Glutamate GLY= glycine; 5HT=serotonin ; mGluR= metabotropic glutamate receptor; mu= mu receptor; NE= Nor Epinefrin; NK1= reseptor neurokinin1; NK2= reseptor neurokinin2; SP= substansi P 2&3. Transmission & Modulation

PATOFISIOLOGI RESEPTOR NYERI (nosiseptor) rangsangan (kimiawi, mekanik, panas) Rangsangan diubah menjadi impuls syaraf pd syaraf aferen primer Ditransmisikan dr spinal cord ke susunan syaraf pusat Rasa nyeri Rangsang nyeri, ketika diterima reseptornya, scr fungsional dibedakan : Mekanoreseptor – meneruskan nyeri permukaan melalui serabut A-λ bermielin peka thdp nyeri tajam, panas (umumnya mrpkn first pain) Termoreseptor – meneruskan nyeri dalam melalui serabut C tak bermielin peka thdp nyeri tumpul & lama (umumnya second pain)

PATOFISIOLOGI MEDIATOR NYERI Noksius Kerusakan jaringan atau gangguan metabolisme Pembebasan H+(pH<6), K+(>20mmol/l), Ach, 5-HT, histamin Pembentukan kinin (bradikinin) Prostaglandin Sensitisasi reseptor nyeri Nyeri I Nyeri lama

PATOFISIOLOGI PENGHANTARAN NYERI Rangsang nyeri Pelepasan mediator nyeri Sensitisasi reseptor nyeri Penghantaran potensial aksi menuju sum-sum tulang belakang – refleks pertahanan Formatio reticularis – reaksi vegetatif Thalamus opticus (otak besar) Inhibisi Nyeri endogen Sistem limbik korteks Otak kecil Refleks pertahanan Rasa nyeri Penilaian rasa nyeri Lokalisasi nyeri Reaksi pertahanan yg terkoordinasi

PATOFISIOLOGI RESEPTOR OPIAT Reseptor yg memodulasi transmisi nyeri, menurunkan persepsi nyeri dg cara menyekat nyeri pd berbagai tingkat, terutama di otak tengah dan medula spinalis Terdapat 3 macam reseptor opiat : Reseptor µ (mu), berperan dlm analgesia supraspinal, depresi respirasi, euphoria, ketergantungan Reseptor к (kappa), berperan dlm analgesia spinal, miosis & sedasi Reseptor δ (delta), berperan dlm disforia, halusinasi, stimulasi pusat vasomotor

PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK Nyeri ditransmisikan dg proses input sensory abnormal oleh perifer atau sistem syaraf pusat Kerusakan syaraf atau stimulasi menetap menyebabkan jalur nyeri balik baik scr anatomy atau biokimia. Menghasilkan stimulasi syaraf spontan, stimulasi nyeri neuronal aoutonomik & peningkatan progresifitas dr discharge neuron horn dorsal

SASARAN TERAPI Timbul nyeri psikofarmaka otak Anestesi umum Analgetik pusat Sum-sum tulang belakang syaraf Anestesi konduksif Reseptor nyeri Analgetik perifer Rangsang nyeri

STRATEGI NYERI Mencegah sensibilitas reseptor nyeri dg cara penghambatan sintesa prostaglandin, contoh : NSAID Mencegah pembentukan rangsang dlm reseptor nyeri dgn anestesi permukaan atau infiltrasi Macam anestesi : - anestesi permukaan - anestesi infiltrasi - anestesi konduksif (pd jaringan yg mempunyai banyak sel syaraf shg penghantaran nyeri bisa dicegah) - anestesi umum

STRATEGI NYERI Menghambat penerusan rangsang dlm serabut sensorik dg anestesi konduksif Meringankan nyeri atau meniadakan nyeri melalui kerja pd SSP dg analgesik yg bekerja pd SSP Mempengaruhi pengalaman nyeri (menaikkan ambang nyeri) dg psikofarmaka, antikonvulsan, anestesi maupun analgetik kuat

TATALAKSANA NYERI Karakteristik nyeri akut nyeri kronis Ketergantungan & toleransi tdk selalu sering terhadap terapi Komponen psikologi selalu tdk ada merupakan masalah utama Penyebab organik sering sering tdk ada Kontribusi lingkungan dan kecil signifikan peran keluarga Insomnia tdk selalu sering Tujuan terapi menyembuhkan functionality Depresi tdk selalu sering

TATALAKSANA NYERI NYERI AKUT TERAPI NON FARMAKOLOGI Terapi stimulasi Transcutaneous electrical nerve stimulation Intervensi psikologi memberikan informasi ttg sensasi nyeri, melatih relaksasi, hypnosis

TATALAKSANA NYERI NYERI AKUT TERAPI FARMAKOLOGI NON OPIOID Analgetik diawali dg obat analgetik yg efektif dgn efek samping paling ringan Paracetamol, aspirin & NSAID – nyeri ringan sampai sedang Kecuali parasetamol, obat tsb mencegah pembentukan prostaglandin pd respon stimulus noxious, shg menurunkan jumlah impuls nyeri

PROSES PERADANGAN Noksius Kerusakan sel Pembebasan mediator Gangguan Emigrasi leukosit Kerusakan sel Proliferasi sel Pembebasan mediator Gangguan Sirkulasi lokal eksudasi Perangsangan Reseptor nyeri Pembengkakan (tumor) Nyeri (dolor) Kemerahan (rubor) Panas (calor) Gangguan fungsi

MEKANISME PENGHAMBATAN NSAID PD PEMBENTUKAN PROSTAGLANDIN MEMBRAN SEL NSAID FOSFOLIPIDA ASAM ARAKIDONAT siklooksigenase lipoksigenase ENDOPEROKSIDASE HIDROPEROKSIDASE PGF2α Bronkokonstriksi Kontraksi miometrial PGD2 Penghambatan agregasi platelet vasodilator PGE2 Vasodilator hiperalgesik LTB4 kemotaksin LTE4 Peningkatan permeabilitas vaskuler bronkokonstriksi

NONSTEROID ANTI INFLAMATORY DRUGS (NSAID) Misal : ibuprofen, indometasin, ketorolak, naproksen, diklofenak, flurbiprofen, ketoprofen, meklofenamat, fenilbutasone, piroksikan, sulindak, tolmetin Semua NSAID menunjukkan aktivitas biologi dgn menghambat sintesa prostaglandin PROSTAGLANDIN ? : - mediator analgetik/inflamasi utama - memodulasi komponen-komponen inflamasi - mengatur sekresi asam lambung - terlibat dlm kontrol temperatur tubuh, transmisi nyeri, agregasi platelet, dll - tdk disimpan oleh sel, tetapi disintesis bila dibutuhkan - mempunyai waktu paro pendek

NONSTEROID ANTI INFLAMATORY DRUGS (NSAID) Aktivitas biologi NSAID : analgetik, antipiretik, antiinflamasi Kegunaan klinik Pengobatan nyeri ringan Demam Rematik, osteoarthritis, dll Efek samping Kerusakan sel ginjal atau GIT Oliguria Retensi cairan tubuh Penurunan ekskresi natrium Gagal ginjal

SALISILAT Termasuk aspirin, mekanisme : asetilasi enzim COX yg menyebabkan inaktivasi irreversibel COX & penghambatan produksi tromboksan A2 Kegunaan klinik : Menurunkan nyeri (analgetik) & inflamasi Mencegah pembentukan klot darah, mencegah serangan jantung, juga dipertimbangkan pd manajemen infark miokard akut Antipiretik & analgetik yg diperantarai aksi pd SSP

TATALAKSANA NYERI NYERI AKUT TERAPI FARMAKOLOGI OPIOID Aktivitas opioid tergantung pd afinitas pd reseptor opiat Rentang aktivitas terapi & efek samping tergantung dr apakah obat bersifat agonis opiat, antagonis opiat atau agonis & antagonis opiat Rute pemberian tergantung pd kebutuhan pasien scr individu

TATALAKSANA NYERI ANALGETIK NARKOTIK Obat yang mempunyai aksi pd reseptor spesifik di SSP utk menurunkan persepsi nyeri Beraksi pd 3 reseptor opioid dlm SSP : mu, kappa & delta Agonis : kodein, fentanil, heroin, meferidin, metadon, morfin, sulfentil, tramadol Campuran agonis-antagonis : pentazoksin, bufrenorfin, butorfanol, sezosin, nalbufin Antagonis : nalokson, naltrekson

TATALAKSANA NYERI Morfin & agonis lainnya Morfin merupakan obat lini pertama utk nyeri sedang sampai berat Dpt diberikan scr parenteral, oral dan rektal Melalui stimulasi langsung pd kemoreseptor trigger zone, morfin menyebabkan mual & muntah Dengan peningkatan dosis, pusat respirasi menjadi kurang responsif terhadap karbondioksida – depresi pernafasan Codein mrpkn analgetik yg efektif utk nyeri sedang sampai berat

TATALAKSANA NYERI Aksi morfin & agonis lainnya ~ Analgesia, depresi pernafasan, kontraksi otot polos GI & saluran genitourinaria, terjadi pinpoint pupil Aksi pada berbagai organ : SSP muncul perasaan mengantuk, sedatif & tdk merasakan nyeri Mata menurunkan kontriksi pupil (miosis) krn aksi pd inti sel otak dr saraf okulomotor Pernafasan menyebabkan depresi pernafasan termasuk kecepatan & volume menitnya dg menghambat mekanisme pernafasan batang otak

TATALAKSANA NYERI Aksi morfin & agonis lainnya Aksi pada berbagai organ : Sistem kardiovaskuler dlm dosis terapi, morfin tdk mempengaruhi sistem kardiovaskuler Gastrointestinal meningkatkan tonus istirahat saluran GI, menurunkan perpindahan isi usus & lambung morfin menurunkan spasme otot polos pd saluran bilier Saluran genitourinaria morfin meningkatkan tonus & menurunkan kontraksi otot polos GU tract & mengakibatkan retensi urine

TATALAKSANA NYERI MEPERIDIN Kurang poten dibandingkan morfin & mempunyai durasi analgetik yg lebih pendek Fentanil mrpkn opioid sintetik digunakan pd anestesi sebagai tambahan pd anestesi umum lebih poten & aksi lebih pendek dibandingkan meperidin METHADONE Cukup populer : efikasi scr oral, durasi aksi lebih panjang & menekan gejala withdrawal pd heroin addict

TATALAKSANA NYERI Efek samping umum dari analgetik opioid Efek manifestasi Perubahan mood dysphoria, euphoria Somnolence lethargi, drowsiness, apathy, ketidakmampuan utk konsentrasi Stimulasi kemoreseptor mual & muntah trigger zone Depresi pernafasan penurunan kecepatan bernafas Penurunan motilitas GI konstipasi Peningkatan tonus spasme empedu, retensi urine sphincter Pelepasan histamin urticaria, pruritus, serangan asthma (jarang) Toleransi dosis besar utk efek yg sama Ketergantungan gejala withdrawal pd penghentian

TATALAKSANA NYERI ANALGETIK REGIONAL Merupakan anestetik lokal dpt utk mengatasi nyeri akut maupun kronis Mengatasi nyeri dengan blokade transmisi nociceptive & memotong refleks simpatik Pd konsentrasi dlm plasma yg tinggi dpt menyebabkan gejala eksitasi & depresi SSP, juga efek pd kardiovaskuler (depresi myokardium, hipotensi, penurunan output jantung dll) Contoh : procain, chloroprocaine, tetracaine, mepivacaine, bupivacaine, lidocaine, prilocaine, etidocaine, ropivacaine

TATALAKSANA NYERI NYERI KRONIS NYERI KANKER TERAPI FARMAKOLOGI Tujuan : mencegah pasien dr fluktuasi yg konstan antara nyeri berat & sembuhnya nyeri

Algorithm manajemen nyeri pd pasien Onkologi Nyeri ringan Obat : analgetik non opioid NSAID Dosis maksimum per hari : Paracetamol 4,0 g Ibuprofen 3,2 g Naproxen 1,0 g Respon ? baik Tdk baik Tidak ditoleransi GI : minum bersama makan/susu/ antasida ganti paracetamol Oral : paracetamol rektal lanjutkan dosis

Nyeri ringan/sedang Obat : parasetamol kombinasi NSAID dg opioid Tambahan : antidepresan trisiklik antikonvulsan steroid Radiofarmasi (nyeri tulang) Dosis maksimal sehari : Parasetamol 4 g Opioid titrasi Amitriptilin 10-50 mg Imipramin 10-50 mg Doxepin 10-50 mg Prednison titrasi Dexamethasone titrasi NSAID (spt di atas) Gabapentin 3,6 g Respon ? Baik Tidak baik Tidak toleransi GI : minum bersama makan/ susu/antasida stop NSAID lanjutkan

Nyeri sedang/berat : Obat : opioid analgetik NSAID Tambahan : antidepresan trisiklik antikonvulsan steroid Dosis maksimum sehari : Oxycodone titrasi Morphine titrasi Hydromorphone titrasi Methadone titrasi NSAID Steroid Trisiklik Antikonvulsan Respon ? Baik Tidak baik Tidak toleransi Teruskan titrasi Blok syaraf Epidural Intratechal Perubahan rute pemberian

TATALAKSANA NYERI NYERI KRONIS NYERI NONMALIGNANT Evaluasi objective : menetapkan diagnosis yg akurat, identifikasi faktor iatrogenik, assesment psikiatrik & psikososial, perhatian pd masalah keluarga & sosial Pendekatan farmakologi sama dgn yg sudah dibahas di atas, namun utk nyeri neuropatik membutuhkan terapi tdk spt analgetik

TATALAKSANA NYERI NYERI KRONIS NYERI NONMALIGNANT Nyeri neuropatik bisa diberikan : Capsaicin topikal – menurunkan substansi P Antidepresan trisiklik – blokade reuptake serotonin & norepineprin shg meningkatkan penghambatan nyeri Antikonvulsan – menurunkan eksitabilitas neuronal Antagonis reseptor N-metyl-D-aspartat – meningkatkan efektivitas opioid & menurunkan eksitabilitas neuronal

TATALAKSANA NYERI NYERI KRONIS NYERI NONMALIGNANT Tujuan : memperbaiki atau menjaga tk fungsional pasien, menurunkan memburuknya pasien scr fisik, menurunkan persepsi nyeri, memperbaiki sense of well-being pasien, memperbaiki hubungan keluarga & sosial dan menurunkan ketergantungan pd terapi obat

TATALAKSANA NYERI Tahap I : analgetik non opiat (NSAID) Tahap II : analgetik NSAID + adjuvant (antidepresan), utk menaikkan ambang nyeri Tahap III : analgetik opioid lemah + NSAID + adjuvant Tahap IV : analgetik opioid kuat + NSAID + adjuvant

Assessment and Management of Acute Pain Acute Pain Treatment Algorithm Somatic Pain Treatment choices include: Tactile stimulation Cold packs Acetaminophen NSAIDs Opioids (via any route) Local anesthetic (topical or infiltration) Neuropathic Pain Treatment choices include: Anticonvulsants Tricyclic antidepressants Neural blockade Opioids (via any route) Visceral Pain Treatment choices include: Opioids (via any route) NSAIDs Intraspinal local anesthetic agents Prevention/intervention: Patient education Pharmacologic therapy Further diagnostic work-up Specialty consult (if indicated) Procedures Policies and procedures for safe medication use Adjuvant therapy Behavioral and cognitive

LATIHAN 1. Patofisiologi nyeri melalui jalur nociceptive, berupa a. nyeri akut b. nyeri kronis c. nyeri kanker d. nyeri malignan 2. Nyeri nociceptive diklasifikasikan menjadi nyeri somatik dan nyeri visceral. Termasuk nyeri visceral : a. nyeri kulit b. nyeri usus c. nyeri tulang d. nyeri otot

LATIHAN 3. Pernyataan berikut benar untuk karakteristik nyeri akut : a. ketergantungan & toleransi pada obat b. psikologi merupakan masalah utama c. depresi d. tujuan terapi adalah menyembuhkan 4. Obat pilihan pertama untuk nyeri ringan sampai sedang : a. paracetamol b. fentanyl c. methadone d. morfin

LATIHAN 5. Berikut ini benar tentang antidepresan trisiklik : a. menurunkan jumlah impuls nyeri b. blokade reuptake serotonin & norepineprin c. menurunkan eksitabilitas neuronal d. meningkatkan efektivitas opioid 6. Berikut ini merupakan mekanisme dari antikonvulsan dlm membantu mengatasi nyeri :

LATIHAN 7. Obat pilihan pertama untuk mengatasi nyeri sedang sampai berat : a. paracetamol b. fentanyl c. methadone d. morfin 8. Berikut ini benar tentang morfin, kecuali : a. Melalui stimulasi langsung pd kemoreseptor trigger zone, morfin menyebabkan mual & muntah b. Dengan peningkatan dosis dpt menyebabkan depresi pernafasan c. menurunkan spasme otot polos pd saluran bilier d. merupakan opioid sintetik

LATIHAN 9. Tatalaksana terapi nyeri ringan pada kanker : a. analgetik opioid b. analgetik nonopioid c. antidepresan trisiklik d. NSAID+antidepresan trisiklik 10. Tatalaksana terapi pada nyeri kronik nonmalignat neuropatik dapat diberikan berikut ini, kecuali : a. antidepresan trisiklik b. antikonvulsan c. celecoxib d. capsaicin topikal