SEMI-SOLID DOSAGE FORM T. N. SAIFULLAH S Laboratorium Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi UGM

Definisi dan Karakteristik Bentuk sediaan semi padat yang digunakan untuk pemakaian pada kulit (kulit sehat, sakit atau terluka) atau membran mukosa (hidung, mata). Bahan obat harus larut atau terdispersi homogen dalam basis.

Topical: applied to any external body surface e. g Topical: applied to any external body surface e.g., eye, external ear, nasal mucosa, buccal, rectum, vagina, urethra

Topical Dosage Forms Ointments Creams Gels and Jellies Pastes Others described in text book

Components Active ingredient Non active ingredients/excipients Base Surfactan Powders Humectants Thickening agents Sequestering agents Bufer Penetration enhancers Skin moisturizers Parfum Color

Ideal requirements of Semisolid Base Non irritating Non-dehydrating Non greasy, non-staining Compatible with medicaments Stable Easily removable with water Able to absorb water and/or other liquids Able to efficiently release medicaments (Bioavailability) Do not to alter skin functions Miscible with skin secretions Even phase distribution (homogeneity/phase separation, bleeding) Non-gritty (Particles size) Good texture: fell upon application (stiffness, greasiness, tackiness) Non microbial contamination

Semisolid Base

Classification of Ointment Bases Basis Hidrokarbon (Oleaginous) Basis Absorbsi (anhydrous) Basis Absorbsi (W/O type) Basis Tercuci (O/W type) Basis terlarut

Basis Hidrokarbon (Oleaginous) Contoh : Vaselin, White Petrolatum/ paraffin, White Ointment, Plastibase, Yellow Ointment (Bees Wax) Sifat: Emollient Occlusive Nonwater-washable Hydrophobic Greasy

Asal: Tanaman (Vegetable): Olive olil, cotton seed oil, sesame oil, almond oil, peanut oil dan coconut oil umum digunakan sebagai softening agents dan sebagai basis dalam emulsi, lotion dan ointment bases. Hewan (Animal fat) Mineral : Liquid petrolatum White and yellow petrolatum Paraffin wax Ceresin (Mixture of ozokerite and paraffin wax) Plastibase (Jelene®)

These bases have following properties: Emollients Retained for prolonged periods Used as occlusive covering Vehicles for ophthalmic ointments Used for antibiotics which are unstable in presence of water

Petrolatum/parafin Parafin adalah campuran hidrokarbon yang diperoleh dari minyak mineral. Terdiri dari 2 bentuk, yaitu bentuk padat dan bentuk cair. Parafin padat digunakan untuk mengeraskan salep sebab titik lebur campuran akan naik. Parafin cair terdiri dari 2 macam yaitu yang viskositasnya encer dan viskositas kental. Viskositas encer digunakan untuk pembuatan Vanishing cream, viskositas kental digunakan untuk pembuatan cold cream.

Minyak tumbuhan Contohnya : oleum sesami, oleum olivarum Ditambahkan dalam dasar salep sebagai pelumas, melunakkan dasar salep, untuk mengurangi efek pengeringan dan untuk dalam menurunkan titik lebur. Minyak tumbuhan banyak dipakai sediaan kosmetik seperti krim pembersih dan pendingin, krim untuk kulit kering dan lotion.

Basis Absorbsi (anhydrous) Contoh : Hydrophilic Petrolatum, Anhydrous Lanolin (adeps lanae), Aquaphor Sifat : Emollient Occlusive Absorb water Anhydrous Greasy

Basis absorbsi bersifat hidrofilik, dapat berupa bahan yang anhidrous atau basis hidrous yang mempunyai kemampuan untuk mengabsorbsi air yang ditambahkan. Basis anhidrous yang telah menyerap air dapat membentuk emulsi tipe W/O. Kata absorbsi hanya menunjukkan pada kemampuan basis dalam menyerap air. Hidrophilic petrolatum digunakan sebagai pengganti adeps lanae, berbau dan dasar salep ini dapat mengabsorbsi air.

Hidrophilic petrolatum USP Cholesterol Stearyl alkohol White wax White petrolatum 30 g 80 g 860 g 1000 g Adanya kholesterol memungkinkan dasar salep dapat menyerap air atau cairan obat dalam air, hingga terbentuk suatu emulsi tipe W/O dan sukar dihilangkan dari kulit.

Adeps lanae Adeps lanae merupakan lemak bulu domba, mengandung kholesterol kadar tinggi dalam bentuk ester dan alkohol, sehingga dapat mengabsorbsi air. Bila digunakan pada kulit dapat merupakan lapisan penutup dan melunakkan kulit. Tetapi banyak yang alergi terhadap adeps lanae. Disamping itu adeps lanae bertendensi menjadi tengik dan baunya kurang menyenangkan

Basis Absorbsi (W/O type) Contoh : Lanolin, Cold Cream USP, rose water ointment N.F., Wool alcohol ointment B.P. Sifat: • Emollient • Occlusive • Contain water • Some absorb additional water • Greasy

Cold Cream (W/O) salep yang dibuat dengan menggunakan emulgator lipofil. Salep yang dibuat dengan emulgator lipofil mempunyai kemampuan menarik air, sehingga membentuk sistem emulsi tipe W/O. Emulgator yang biasa digunakan dalam cold cream (W/O) adalah adeps lanae, ester asam lemak sorbitat, dan alkohol lemak teroksidasi rendah).

Basis Tercuci (O/W type) Contoh : Hydrophilic Ointment Sifat: • water washable • nongreasy • can be diluted with water • nonocclusive

Cold Cream (O/W) salep yang dibuat dengan Emulgator yang biasa digunakan menggunakan emulgator hidrofil. dalam cold cream (O/W) adalah emulgator sterat (mis. Polioksi 40 sterat), emulgator komplek (alkohol teremulsi/Self emulsifying waxes/emulsifying waxes) mis. Lanette N R.

Keuntungan lain dari salep dengan basis tipe O/W : Kemampuan penyebarannya pada kulit baik Efek dingin, yang dihasilkan melalui penguapan lambat dari air pada kulit Tidak ada penghambatan fungsi rambut secara fisiologis, terutama Respiratio sensibilitis, karena tidak ada penutupan kedap pada permukaan kulit dan tidak terjadi penyumbatan dari pori kulit Tampak putih dan bersifat lentur-lembut (pengecualian untuk kream stearat) Pelepasan obatnya baik

Karena kandungan air tinggi (sampai 70 %), sediaan salep tipe ini dapat terkena suatu serangan mikrobial, dapat dihindari dengan penambahan bahan pengawet (metil/propil paraben). Disamping itu diperlukan perlindungan terhadap kehilangan air/penguapan Kurang cocok untuk obat yang larut dalam air dan mudah terhidrolisa.

Basis terlarut Contoh : Polyethylen Glycol ointment Sifat: usually anhydrous water soluble and washable nongreasy nonocclusive lipid free

Polietilen glikol/Makrogol/poliglikol adalah produk polimerisasi dari etilenoksida atau produk kondensasi dari etilenglikol. Tergantung pada pemilihan persyaratan reaksinya diperoleh produk dengan tingkat polimerisasi yang berbeda, yang dinyatakan melalui keterangan molekul rata-rata. Rumus molekulnya H(O-CH2-CH2)nOH. Dengan naiknya ukuran molekul, konsistensinya makin meningkat. PEG sampai massa molekul 600 menggambarkan cairan sampai massa molekul malam. kental. 20000 Produk bersifat yang sejenis

Salep – PEG dibuat dengan pencampuran dan peleburan bersama 2 jenis PEG (cair dan padat/semi padat) dengan perbandingan tertentu sehingga akan diperoleh suatu konsistensi yang dikehendaki. Contoh : R/ PEG 4000 40 % PEG 400 60 %

Sifat-sifat dari salep basis PEG PEG tidak merangsang Memiliki kemampuan lekat dan distribusi yang baik pada kulit Tidak mencegah pertukaran gas dan produksi keringat Dapat dicuci dg air dan dapat digunakan pada kulit yang berambut PEG tidak dapat digunakan pada mata, karena aktivitas osmotik memungkinkan kemampuan hisap yang tinggi PEG memiliki bersifat bakterisida sehingga pada penyimpanan beberapa bulan tidak perlu dikhawatirkan serangan bakteri Karena PEG mempunyai daya hisap osmotik yang tinggi, maka salep basis PEG dapat menyerap kelembaban dari udara dan dapat menyebabkan penguraian otooksidasi dari PEG dan akan terbentuk hidroperoksida dan senyawa karbonil sebagai produk sekunder (aldehida, asam). Sehingga dibutuhkan pengemasan yang kedap udara dan terlindung cahaya.

Seleksi pembawa yang optimum dari klasifikasi tersebut memerlukan kompromi dalam formulasi obat. Contoh: Stabilitas dan aktivitas obat sangat tinggi dalam basis hidrokarbon, tetapi basis hidrokarbon kurang nyaman karena berlemak. Basis PEG yang larut air sangat menyenangkan, tetapi glikol dapat menyebabkan iritasi pada jaringan yang trauma.

Pemilihan dasar salep yang tepat Pemilihan dasar salep yang tepat : harus mempertimbangkan beberapa faktor antara lain Laju pelepasan yang diinginkan bahan obat dari basis salep Peningkatan absorbsi obat perkutan yang diinginkan Kelembaban kulit yang dikehendaki Stabilitas obat dalam basis (jangka lama/pendek) Pengaruh obat bila ada hambatan kekentalan

KLASIFIKASI GEL POLIMER PENYUSUN PELARUT INORGANIK GEL (Polimer anorganik, Sistem 2 fase) ORGANIK (Polimer organik, Sistem 1 fase) L PELARUT HYDROGEL (pelarut air) ORGANOGEL (pelarut organik)

Basis untuk gel? Karbopol (Karbomer) HPMC : grade HPMC ?? Gelatin Carbopol 934 NF,Carbopol 934 P NF, dan Carbopol 71 G NF HPMC : grade HPMC ?? Gelatin Alginat, dll.

PENGAWETAN SALEP TERHADAP BAKTERI Pengawet ditambahkan pada basis salep untuk mencegah kontaminasi, pengrusakan dan pembusukan oleh bakteri atau fungi, karena banyak basis salep yang merupakan substrat mikroorganisme. Harus memperhatikan stabilitasnya terhadap komponen bahan yang ada dan terhadap wadah . Beberapa bahan pengawet dapat mengiritasi jaringan mukosa dari mata dan hidung. Metil/propil paraben: mengiritasi hidung. Asam borat: boleh untuk mata, tetapi untuk hidung tidak boleh (efek toksik bila diserap)

ANTIOKSIDAN Antioksidan ditambahkan ke dalam salep bila diperkirakan terjadi kerusakan basis karena terjadinya oksidasi. Sistem anti oksidan ditentukan oleh komponen formulasi dan pemilihannya tergantung pada beberapa faktor : seperti toksisitas, potensi, kompatibel, bau, kelarutan, stabilitas, dan iritasi. Sering digunakan 2 antioksidan untuk mendapatkan efek sinergis Contoh : BHT, BHA

Surfaktan (Surface active agents) Fungsi: emulsifying untuk membentuk sistem O/W atau W/O, sebagai Pensuspensi Thickening Cleansing penambah kelarutan Pembasah bahan pemflokulasi. Contoh: surfaktan nonionik (ester polioksietilen), kationik (contoh benzalkonium klorida) anionik (contoh natrium dodesil sulfat).

Fungsi Nilai HLB Solubilizing agents > 16 Detergents 13-16 O/W emulsifying agents 8-16 Wetting and spreading agents 7-9 W/O emulsifying agents 3-8

Ideal properties of emulsifier includes: Must reduce surface tension for proper emulsification. Prevents coalescence should quickly absorb around the dispersed phase. Ability to increase the viscosity at low concentration. d)Effective at low concentration.

Serbuk/powders Fungsi: protective, lubrikan, absorben, astrigen, dan juga untuk tujuan khusus untuk meminimalkan iritasi Jenis serbuk Fungsi Zink oksida Talk Amilum Veegum, bentonit, silikon dioksida Protective Protective, meminimalkan iritasi Protective, lubrikan dan absorben koloidaPensuspensi, gelling, emulsion stabilizing dan viscosity agents dalam gel, dan lotion

Humectants Material-material seperti gliserin, propilen glikol, polietilen glikol BM rendah, dan sorbitol mempunyai tendensi berikatan dengan air, sehingga dapat mencegah hilangnya air dari wadah, penyusutan (shrinkage) air dari produk/sediaan. Senyawa-senyawa ini juga dapat berfungsi untuk memudahkan aplikasi sediaan pada kulit, melunakkan/melembutkan kulit

Bahan pengental/Thickening agents Fungsi: agar diperoleh struktur yang lebih kental (meningkatkan viskositas) contoh: polimer hidrofilik, baik yang berasal dari alam (natural polimer) seperti agar, selulosa, tragakan, pektin, natrium alginat; polimer semisintetik seperti metil selulosa, karboksi metil selulosa, hidroksi etil selulosa, dan CMC Na; serta polimer sintetik seperti karbopol (karbomer, karboksipolimetilen).

Stiffeners (pengeras) Berfungsi untuk meningkatkan titik lebur dan menambah viskositas sediaan. Contoh: Paraffin padat

Sequestering agents Fungsi: untuk membentuk kompleks dengan ion-ion logam (metal ions) sehingga tidak terjadi auto-oksidasi. Ion-ion logam dapat berfungsi sebagai katalis untuk auto-oksidasi Contoh sequestering agents asam etilendiamin tetra asetat, asam sitrat, dan asam fosfat

Bufer Fungsi: untuk mengontrol pH sediaan sehingga sesuai dengan pH kulit (untuk kenyamanan dan keamanan pada saat aplikasi). Pengontrolan pH juga berguna dalam kaitannya dengan kelarutan dan stabilitas bahan obat, serta efektivitas preservatif dan gelling agents.

Permeation Enhancers Enhancer adalah bahan yang mampu meningkatkan absorpsi obat perkutan. Mekanisme enhancer dalam meningkatkan absorpsi obat tergantung pada jenis enhancernya (bahan pelarut, bahan pembasah, emulgator, dll). Misal melalui penurunan tegangan permukaan, melalui pembasah dari kulit, atau melalui mekanisme solubilisasi. yang lebih baik

1. Bahan pelarut organik : aseton, benzen, kloroform, sikloheksan, sikloheksanon,dimetilasetamid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etanol, etilenglikol, propilenglikol, tetrahidrofuril alkohol. etileter, 2. Lemak alkohol, esterl lemak alkohol : ester oleil asam oleat, ester dekil asam oleat, ester heksil asam laurinat, 2-oktildodekanol, campuran ester alifatis asam, ester propil asam miristat, ester propil asam palmitat dan ester propil asam adipat.

Contoh enhancer

Bahan lainnya Bahan untuk menjaga kelembaban kulit (skin moisturizers). FRAGRANCES:- Examples of widely use fragrances are Lavender oil, Rose oil, Lemon oil, Almond oil

METODE PEMBUATAN SALEP Baik dalam ukuran kecil maupun besar, salep dibuat dengan 2 metode umum : Metode pencampuran/incorporation Metode peleburan Olsa vacuum mixer homogenizer Olsamix

Metode pencampuran/incorporation Jika bahan obat larut dalam air/minyak, maka dapat dilarutkan dalam air. Kemudian larutan tersebut ditambahkan (incorporated) ke dalam bahan pembawa (vehicle) bagian per bagian. Jika bahan obatnya tidak larut (kelarutannya sangat rendah), maka partikel bahan obat harus dihaluskan, dan kemudian disuspensikan ke dalam bahan pembawa (vehicle).

Metode peleburan Metode peleburan dilakukan dengan meleburkan/memanaskan basis salep yang padat (mis.lemak, malam) dan kemudian obat dicampurkan ke dalam basis sambil didinginkan dan terus diaduk. Basis emulsi : metode pembuatan ?

PACKAGING OF NOVEL SEMISOLIDS Most semisolid products are manufacture by heating and are filled into the container while cooling still in the liquid state. It is important to established optimum pour point, the best temperature for filling and set or congealing point, the temperature at which the product become immobile in the container. Topical dermatological products are packed in either jar or tubes whereas ophthalmic, nasal, vaginal and rectal semisolid products are almost always packed in tubes.

QUALITY ASSURANCE AND QUALITY CONTROL OF SEMISOLIDS A “PERFECT PRODUCT” requires an organized effort by the entire company to prevent or eliminate errors at every stage in production. Quality must be built into a drug product during product and process design and it is influenced by the physical plant design, space, ventilation, cleanliness and sanitation during routine production.

It considers, Materials, In process control and Product control which include specifications and the product itself, specific stability procedures for the product, freedom from microbial contamination and proper storage of the product and container, packaging and labeling to ensure that container closer system provide function protection of the product against such factors as moisture, oxygen. Parameters to be considered during evaluation of semi-solids include raw material specification, in process control and finished product specifications.

RAW MATERIAL SPECIFICATION

Raw material quality assurance monograph

IN PROCESS CONTROL Processing of semisolids involves mixing, milling, heating and cooling of bulk products. Therefore, it is essential to develop in process control. Some important in process tests are as follows: Complete solubilization (if applicable) pH Viscosity measurement Uniformity of distribution of active ingredients Physical stability Measurement of density or specific gravity

FINISHED PRODUCT SPECIFICATIONS Most semisolids are heated to high temperature, processed and packaged in a hot or warm liquid state. There is a considerable lapse time until they achieve their final physical state. At this point they should be tested for conformity with final specifications

Pathway for finished product specification

MICROBIAL TEST With exception of ophthalmic ointments, topical preparations are not require being sterile. They must meet acceptable standards for microbial contents and preparations that are prone to microbial growth must contain anti-microbial preservatives. Microbial limits are stated in USP. For example: Betamethasone valerate ointment USP, must meet the requirements of the tests for absence of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa

In the USP chapter titled “Microbial Attributes of Non sterile Pharmaceutical Products”, emphasis is placed on strict adherence to environmental control and application of GMP to minimize both type and the number of microorganisms in unsterilised pharmaceutical product. The USP states that dermatological products of such type should be examined for Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus and those intended for rectal or urethral or vaginal use should be tested for yeasts and molds, common offenders at these sites of application.

PHYSICAL TESTS

Viscosity measurement is done with the help of Brook-field viscometer, Cone and plate viscometer and Penetrometer – for consistency measurement. Texture analysis:- Stable micro systems have launched a new Q.C. device – Texture analyzer which is used to detect

Ointment flow characteristic Ointment consistency c)Gel strength Flavour release Sachet or Tube extrusion force measurement

CHEMICAL TESTS Chemical tests to be performed include: a.Chemical potency test b.Content uniformity test c.pH measurement

IN-VITRO RELEASE PROFILE TEST • The principal in vitro technique for studying skin penetration involves use of some variety of a diffusion cell like Franz cell and Flow through cell in which animal or human skin is fastened to a holder and the passage of compounds from the epidermal surface to a fluid bath is measured Modified USP type II dissolution apparatus

Prosedur pengujian ? Stability test ?