ASPEK FARMAKOLOGI OBAT Tim Dosen Farmasetika Sekolah Tinggi Farmasi Indonesia

OBAT ?

Faktor yang mempengaruhi kerja obat Kerja suatu obat tergantung kepada:  Bentuk sediaan dan bahan pembantu yang digunakan  Jenis dan tempat pemberian  Absorpsi dan kecepatan absorpsi  Distribusi dalam organisme  Ikatan dan lokalisasi dalam jaringan  Biotransformasi (proses metabolisme)  Eksresi dan kecepatan ekskresi

Rangkaian Reaksi Umumnya proses reaksi obat ini dibagi dalam 3 fase, yaitu: 1. Fase farmaseutika/Biofarmasi Fase hancurnya bentuk sediaan obat & melarutnya bahan obat  ditentukan oleh sifat2 obat 2. Fase farmakokinetika A (Administrasi), D (Distribusi), M (Metabolisme), E (Eliminasi) 3. Fase farmakodinamika Interaksi obat dgn reseptor

FASE FARMASETIKA/BIOFARMASI

 Fase ini meliputi waktu awal penggunaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh  Yang terpenting dalam fase ini adalah ketersediaan farmasi zat aktif yaitu kesiapan obat untuk diabsorpsi  Biofarmasetika: ilmu yg menggambarkan formulasi obat agar dapat menghasilkan respon biologis yg optimal

Cara/jalur pemberian (Routes of administration)  Jalur pemberian dapat mempengaruhi absorpsi obat  Yang menentukan adalah : 1. Luas permukaan absorpsi 2. Banyaknya membran/barrier yang harus dilewati 3. Banyaknya obat yang terdegradasi 4. Jumlah ikatan dengan depot

Tempat & Cara Pemakaian Obat 1. Secara Parenteral  Dosis dpt diatur  Ketersediaan hayati umumnya 100%  Obat mencapai tempat kerja cepat  Pemakaian obat secara parenteral ini dipakai jika faktor waktu sangat penting Kerugian:  Mahal  Resiko hemolisis setelah penyuntikan dari larutan pekat  Tdk nyaman  Pada kasus tertentu terjadi adsorpsi bahan obat pada peralatan sehingga ketersediaan hayati menurun

a.Injeksi subkutan  Hanya boleh dilakukan untuk obat yang tidak menyebabkan iritasi jaringan.  Pada umumnya absorpsi terjadi secara lambat dan konstant sehingga efeknya bertahan lama.  Obat bentuk suspensi diserap lebih lambat daripada larutan.  Obat bentuk padat yang ditanamkan di bawah kulit dapat diabsorpsi selama beberapa minggu atau beberapa bulan.

b.Intra muscular  Obat yang diberikan dengan cara ini akan diabsorpsi relatif kurang cepat.  Daya kelarutan obat dalam air sangat menentukan kecepatan dan kelengkapan absorpsi.  Obat yang sukar larut dalam air dapat mengendap di tempat suntikan, sehingga absorpsinya berjalan lambat, tidak lengkap dan tidak teratur.

c.Intravena Pemberian obat dengan cara ini, obat tidak mengalami absorpsi, maka kadar obat dalam darah dapat diperoleh dengan cepat, tepat dan dapat disesuaikan langsung dengan penderita.

2. Secara oral  Mudah, aman & menyenangkan  Diabsorpsi dlm usus halus  Dipengaruhi pH & enzim lambung  Dipengaruhi pengosongan lambung  Respon lambat  Absorpsi obat terjadi secara difusi pasif, oleh sebab itu obat harus mudah larut dalam lemak dan dalam bentuk non-ionik.

3. Secara rektal  Kasus2 tertentu, sejauh tdk dibutuhkan pemberian parenteral spt: analgetik & antipiretik pd bayi & anak, pasien cenderung muntah atau lambungnya terganggu  Tdk dlm keadaan darurat  Absorpsi diperlukan pd tempat tertentu

4. Secara sublingual  Cepat  Tdk dipengaruhi saluran pencernaan  Permukaan absorpsi relatif kecil  utk senyawa yg sgt mudah di absorpsi  Rasa harus enak  Indikasi penting mis: pengobatan serangan angina pektoris dgn nitrogliserol

5. Inhalasi  Hanya dapat dilakukan pada obat-obat yang berbentuk larutan mudah menguap.  Absorpsinya terjadi melalui epitel paru-paru dan mukosa saluran nafas.  Absorpsi obat terjadi dengan cepat karena permukaan absorpsinya luas.  Pemberian obat dengan cara ini cukup susah dan kurang baik karena: perlu alat yang khusus, sukar mengatur dosisnya dan obatnya dapat mengiritasi epithel paru.

6. Pemakaian pada kulit  Absorpsi tertinggi  zat yg larut dlm lemak, yg msh menunjukkan sedikit larut dalam air  Faktor yg mempengaruhi absorpsi kulit: - Jenis pembawa, konsentrasi bahan aktif, luas permukaan dan lamanya kontak - Pd kulit yg meradang  jumlah absorpsi dipertinggi

Injeksi subcutaneous sublingualInjeksi intramuscular intravenainhalasi i.p

FASE FARMAKOKINETIKA

Proses Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Eksresi 20 Obat Meta bolisme EKSRESIEKSRESI Oral Rektal Parenteral (IV) Parenteral (IM, SC) Lambung/Usus Sistem Sirkulasi JaringanMetabolisme

Fase Absorpsi  Absorpsi adalah proses pengambilan obat pada bagian permukaan tubuh/saluran pencernaan/bagian lain dalam sistem organ ke aliran darah/pembuluh limfe.  Perpindahan obat dari tempat pemberian menuju ke sirkulasi darah dan target aksinya  Untuk memasuki aliran sistemik/pembuluh darah  obat harus dapat melintasi membran/barrier  merupakan faktor terpentingbagi obat untuk mencapai tempat aksinya ( misal: otak, jantung, anggota badan lain)  Obat harus dapat melewati berbagai membran sel (misalnya sel usus halus, pembuluh darah, sel glia di otak, sel saraf)

Fase Absorpsi  Difusi pasif: Perpindahan obat/senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah  merupakan mekanisme transport sebagian besar obat  Transport aktif Perpindahan obat/senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi  membutuhkan energi dan protein pembawa/carrier  mekanisme transport obat-obat tertentu

Fase Absorpsi  Kebanyakan secara pasif melalui difusi  Dipengaruhi oleh: 1. Sifat fisikokimia bahan obat 2. Besar partikel 3. Bentuk sediaan obat 4. Dosis 5. Rute pemberian & tempat pemberian 6. Waktu kontak dgn permukaan absorpsi 7. Besarnya luas permukaan yang mengabsorpsi 8. Nilai pH dlm darah yang mengabsorpsi

Fase Absorpsi Difusi pasif tergantung pada:  ukuran dan bentuk molekul obat  kelarutan obat dalam lemak Pengaruh kelarutan obat dalam lipid Membran sel tersusun oleh molekul lipid (lemak) Akibatnya, obat yang dapat larut dalam lipid (lipid soluble) akan berdifusi melalui membran lebih mudah dibandingkan obat yang larut dalam air (water soluble)  derajat ionisasi obat

Fase Absorpsi Derajat ionisasi adalah banyaknya obat yang terionkan (menjadi bermuatan) ketika dilarutkan dalam air Faktor penentu utama ionisasi:  Sifat asam-basa obat : asam lemah atau basa lemah (sebagian besar obat adalah asam lemah atau basa lemah)  Sifat asam-basa cairan solven (pelarut)-nya : asam atau basa (obat yang bersifat asam lemah akan lebih terionisasi pada suasana basa, sedangkan obat yang bersifat basa lemah akan terionisasi pada suasana asam)

Fase Absorpsi Contoh obat dan sifat keasamannya Basa Diazepam Klordiazepoksid Trimetoprim Morfin Norepinefrin Dopamin Propranolol Amfetamin Klorokuin Asam Levodopa Penisilin Aspirin Metotreksat Sulfametoksazol Klorotiazid Fenobarbital Fenitoin Asam askorbat Makin basa Makin asam

Fase Absorpsi Aturan  Molekul akan menjadi kurang bermuatan (tidak terionisasi ) jika berada pada suasana pH yang sama, dan akan lebih bermuatan jika berada di pH yang berbeda  Semakin bermuatan, suatu molekul akan semakin sulit menembus membran  Semakin kurang bermuatan, suatu molekul akan lebih mudah menembus membran

Fase Absorpsi Absorpsi pada Blood-Brain Barrier (sawar darah otak)  Khusus untuk obat-obat yang tempat aksinya ada di otak, ia harus dapat menembus sawar darah otak  Guna sawar darah otak : melindungi otak dari bahan- bahan yang mungkin berbahaya  Agar dapat menembus sawar darah otak, suatu obat harus: Tetap tidak terionkan pada pH darah Memiliki koefisien partisi yang tinggi (larut dalam lipid) Atau, menggunakan bantuan suatu mekanisme transport

Fase Distribusi  Oleh darah  Apabila obat mencapai pembuluh darah, obat akan dtranspor lebih lanjut bersama aliran darah ke dalam sistem sirkulasi  Adanya perbedaan konsentrasi darah dengan jaringan  bahan aktif obat akan meninggalkan darah dan terdistribusi dalam organisme keseluruhan  Faktor yg mempengaruhi distribusi obat: 1. Sifat kelarutan 2. Pasokan darah dari organ ke jaringan 3. Kapasitas Permeabilitas Sel/Jaringan 4. Afinitas Terhadap Reseptor 5. Waktu Paruh (T1/2)

Fase Metabolisme Pengaruh lintas pertama (First Pass Effect)  Seluruh darah vena saluran cerna dan juga senyawa- senyawa yang terdapat di dalamnya akan mencapai vena porta dan melalui ini darah masuk ke hati  Sebelum obat yang diabsorpsi dari mukosa lambung atau usu halus mencapai jantung dan sirkulasi paru- paru serta sirkulasi tubuh, senya ini melewati hati dulu  Apaa hasil metabolismenya dan berapa besarnya melewati lintasan pertama dimetabolisme serta diekstraksi/diubah secara biokimia oleh hati disebut sebagai pengaruh lintas pertama (first pass effect)

Fase Metabolisme Biotransformasi  Proses perubahan struktur kimia obat yg terjadi dalam tubuh & dikatalisis oleh enzim  Molekul obat diubah menjadi lebih polar  mudah diekskresi melalui ginjal  Pada umumnya obat menjadi inaktif sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat  Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug) yang justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi

Fase Ekskresi  Eksresi suatu obat dan metabolitnya menyebabkan penurunan konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh  Organ ekskresi utama adalah ginjal  urin  Kecepatam dan besarnya eksresi melalui ginjal ditentukan oleh: 1. Filtrasi glomerulus 2. Reabsorpsi tubulus 3. Sekresi tubulus  Dapat juga melalui : empedu dan usus (feses), paru- paru (udara ekspirasi), kulit (keringat), air liur, feses, ASI

Farmakokinetik Farmakodinamik BioavailabilitasAksi ObatEfek Obat Rute pemberian Absorpsi Distribusi Metabolism Ekskresi Ikatan dgn reseptor

FASE FARMAKODINAMIK

 Fase farmakodinamik: suatu proses terjadinya interaksi antara obat dan tempat aksinya dalam sistem biologis  Potensi aksi struktur khusus obat berhubungan dengan interaksi yang terjadi terhadap struktur khusus tempat aksi obat tersebut  Bila struktur tempat aksi telah diketahui, interaksi obat dengan tempat aksi dapat terjadi

 Reseptor merupakan suatu molekul yang jelas dan spesifik terdapat dalam organisme, tempat molekul obat berinteraksi membentuk suatu kompeks yang reversibel sehingga pada akhirnya sehingga menimbulkan respon.  Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme

 Reseptor enzim Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet- derived growth factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), tra nsforming growth factor-beta (TGF-ß), dan sitokin.  Reseptor kanal ion Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, ?-aminobutirat tipe A (GABA ), glutamat, aspartat, dan A glisin.  Reseptor tekait Protein G Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.  Reseptor faktor transkripsi Contoh ligan: hormon steroid, hormon tiroid, vitamin D, dan retinoid.