+

OVERVIEW PENDAHULUAN Respon Imun Aktivasi Respon Imun Spesifik IMUNOSUPRESAN Indikasi Prinsip Umum Obat-obat IMUNOSTIMULAN

RESPON IMUN Sistem pertahanan tubuh: non spesifik/innate immunity & spesifik/adaptive immunity Imunitas non spesifik: kulit,mukosa,asam lambung,lisozim,netrofil, makrofag Imunitas spesifik: imunitas seluler (sel T), imunitas humoral (sel B, sel plasma)

Aktivasi Respon Imun Spesifik Perlu APC (Antigen Presenting Cell) berupa:makrofag, sel dendritik, sel langerhans, sel B Tahap awal: fagositosis/internalisasi Ag oleh APC  proteolisis  bergabung dg MHC Kompleks Ag-MHC ditangkap di permukaan sel APC untuk ditangkap reseptor sel T MHC ada 2 kelas: MHC kelas I (dikenali sel Tc/CD8), MHC kelas II (dikenali sel Th/CD4)

Aktivasi Respon Imun Spesifik Sel TH (CD4) yg teraktivasi akan memproduksi sitokin (tu.IL-2 yg mengaktifkan Th1 & Th2) Th1 menghasilkan IFN- γ, IL-2,TNF- β yg nantinya menghasilkan sel Tc (CD8),makrofag, NK Th2 menghasilkan IL-4,5,6,10 yg nantinya menghasilkan sel B menjadi sel plasma penghasil Ab Umpan balik negatif antara Th1 & Th2: IL-10 yg dihasilkan Th2 memberi umpan balik neg dg cara menghambat ekspresi MHC II oleh APC, sedangkan IFN- γ yg dihasilkan Th1 memberi umpan balik neg untuk Th2

Aktivasi Respon Imun Spesifik Sebagian sel B & T yg sudah teraktivasi disimpan sbg sel memori untuk respon sekunder Respon thd Ag ekstrasel: Th2 bekerja sd terbentuk Ab netralisasi Respon thd Ag intrasel (ex.mikobakterium): Th1 bekerja sd aktivasi sel makrofag Sel Tc mengenal sel yg terinfx virus Sel NK mengenal & menghancurkan sel tumor & sel terinfx Sistem imun spesifik diarahkan pd epitop Ag yg terdapat pd mikroorganisme,transplan,sel kanker,sel autolog (autoimun)

MHC kelas I Sel alogenik Sel terinfeksi virus Sel ganas MHC kelas II Sel dendritik Sel makrofag Sel B teraktivasi Antigen protein Reseptor IgG Sel B Reseptor sel T (CD8) Reseptor sel T (CD4) Sel Th (CD4)  tipe IV Komponen seluler yg terlibat dalam aktivasi sistem imun

+ Imunosupresan

+ Apa itu imunosupresan? Substansi yang menghalangi terbentuknya antibodi Biasa digunakan untuk mencegah reaksi penolakan transplantasi organ Obat imunosupresan  obat yang menurunkan kekebalan tubuh alami

Imunosupresan Prinsip umum terapi imunosupresan: Respon imun primer lebih mudah dikendalikan & ditekan dibanding respon imun sekunder Obat imunosupresan memberikan efek berbeda thd Ag yg berbeda Penghambatan respon imun lebih berhasil jika obat diberikan sblm paparan Ag

Lippincott’s Ilustrated Reviews:Pharmacology,ed.4

Obat-obat Imunosupresan Kortikosteroid: prednison,prednisolon,metilprednison Penghambat sel T/ calcineurin inhibitors Siklosporin (Sandimun ®) Takrolimus/FK506 Sirolimus (Rapamycin ®) Sitotoksik Azatioprin (imuran®) Mikofenolat Mofetil (cellcept ®) Siklofosfamid metotreksat Antibodi Poliklonal (ATG, IGIV) Monoklonal (anti CD3:muromonab CD3/OKT3; lainnya:trastuzumab,rituksimab,daklizumab,basiliksimab,absiksimab,i nfliksimab,adalimumab)

Different Principles for drugs used for cancer vs immunosuppression 1- cancer cell proliferation is unstimulated and unsynchronized 2- immune respsonse involves cell proliferation that partially synchronized 3- cytotoxic drugs given in low daily doses that continuous for immunosuppression 4- cytotoxic drugs given in high pulse course every 3-6 weeks (allows recovery)

Sites of action of immunosuppressants Il-2 = interleukin-2. NFATc = cytosolic nuclear factor of activated T cells Lippincott’s Ilustrated Reviews:Pharmacology,ed.4

View Notes

Sebagai obat tunggal/kombinasi dg imunosupresan lain untuk mencegah reaksi penolakan transplantasi Mengurangi rx alergi pd pemberian Ab monoklonal atau Ab antilimfosit Tx penyakit autoimun (RA,SLE,ITP, anemia hemolitik autoimun,IBD, etc) Prednison, prednisolon, metilprednisolon Mempengaruhi imunitas seluler>imunitas humoral KORTIKOSTEROID

Menurunkan jumlah limfosit scr cepat tu jk diberikan dalam dosis besar Efek berlangsung beberapa jam, diduga akibat redistribusi limfosit Setelah 24 jam, jumlah limfosit sirkulasi kembali ke jumlah sebelumnya Saat masuk sel, terikat pd reseptor glukokortikoid, komplek obat-reseptor ini menembus nukleus & mengatur translasi DNA, ekspresi gen yg menyandi berbagai sitokin (IL1,IL2,IL6, IFN- γ,TNF- α ) Bukti:gen sitokin2 tsb memiliki glucocorticoid respon element yg bila berikatan dg kortikosteroid akan menghambat transkripsi IL-2

Mekanisme aksi corticosteroid

Efek anti inflamasi corticosteroid

Efek Glucocorticoid & Toksisitas Mengurangi jumlah sel2 imun di LN,limpa & darah lymphopenia, monocytopenia, eosinopenia, neutrophilia Berhubungan dg presentasi antigen,T-cell & fx makrofag Efek samping utama:: Supresi adrenal Cushing’s syndrome Pendarahan GIT Retensi cairan diabetes/glucose intolerance superinfx osteoporosis

Penghambat T sel Siklosporin berikatan dg siklofilin, tacrolimus berikatan dg FK-BP Ikatan tsb menghambat fx kalsineurin Kalsineurin ad. Enzim fosfatase dependen Ca 2+, berperan penting dlm defosforilasi (aktivasi) protein regulator di sitosol yaitu NFATc (nuclear factor activated T cell) NFAtc aktif  masuk nucleus  gen aktif  sintesis sitokin tu. IL2 & protooncogen ex:c-myc,H-Ras,reseptor IL2 Jk kalsineurin terhambat transkripsi gen jg terhambat

Mechanism of action of cyclosporine and tacrolimus mTOR = mammalian target of rapamycin; NFATc = cytosolic nuclear factor of activated T cells. Lippincott’s Ilustrated Reviews:Pharmacology ed.4

Memblok aktivasi sel T Berikatan dg cyclophillin  menghambat aktivitas calcineurin  menghambat transkripsi gen yg menyandi IL-2, IL-3, IFN  & faktor2 lain Paling umum digunakan dalam transplantasi ginjal Indikasi:  Penolakan transplantasi (ginjal,hati,jantung,pankreas)  Penyakit autoimun (uveitis, RA, DM tipe1) Toksisitas: nefrotoksik (C>T), Neurotoksik(T>C), hipertensi (C>>T) hiperglikemi (T>C), hyperlipidemia, osteoporosis, ↑ pertumbuhan rambut, transient liver dysfunction

Mekanisme Setelah masuk ke dalam sel T, C berikatan dg cyclophilin Komplek ini akan berikatan dg calcineurin calcineurin berperan dalam defosforilasi NFATc (cytosolic Nuclear Factor of Activated T cells). Komplek C-calcineurin complex menyebabkan reaksi defosforilasi gagal  NFATc tidak bisa menembus nukleus untuk memulai rx sinteis beberapa sitokin termasuk IL-2 IL-2 tidak terbentuk,jumlah IL-2 menurun  stimulus pembentukan sel T menurun

Farmakokinetik: Oral atau IV Absorpsi oral bervariasi. 50% obat berhubungan dg fraksi dr eritrosit, kurang dari 10%nya terikat dg limfosit Metabolisme obat tergantung aktivitas enzim cytochrome P450 (CYP3A4) di GIT

Mekanisme: berikatan dg immunophilin ‘FKBP-12’ (FK-binding protein)  menghambat aktivitas sel T Sediaan Oral atau IV : t½ = 9-12 hrs Terikat kuat di protein serum jg didapatkan pd eritrosit x lebih potent drpd C Indikasi:transplantasi ginjal & hati Toksisitas: nefrotoksik (C>T), neurotoksik (T>C), hiperglikemia (T>C), disfungsi GIT,hiperkalemia

Mechanism of action of cyclosporine and tacrolimus

Five-year renal allograft survival in patients treated with cyclosporine or tacrolimus Lippincott’s Ilustrated Reviews:Pharmacology ed.4

Mekanisme: berikatan dg immunophilin’mTOR’  memblok respon sel T thd sitokin TOR proteins penting untuk berbagai macam fungsi seluler,ex:siklus sel,DNA repair, regulator translasi Ikatan S-mTOR memblok proliferasi sel T dalam siklus sel (fase G 1 ke fase S) Sediaan : Oral Indikasi: Transplantasi ginjal & jantung Cyclosporin  psoriasis & uveoretinitis Sirolimus (Rapamycin®)

Bioavailabilitas hampir sama dg C & T Waktu paroh lebih panjang S (62 j) vs. C(18j) & T(12j) Metabolisme sama (CYP3A) Toksisitas: hyperlipidemia, lymphocoele, anemia, leukopenia, thrombocytopenia,demam, gangguan GIT,hyper/hypokalemia Everolimus

Mechanism of action of sirolimus Lippincott’s Ilustrated Reviews:Pharmacology ed.4

Obat-obat Imunosupresan Kortikosteroid Penghambat sel T/ calcineurin inhibitors Siklosporin (Sandimun ®) Takrolimus Sirolimus (Rapamycin ®) Sitotoksik Azatioprin (imuran®) Mikofenolat Mofetil (cellcept ®) Siklofosfamid metotreksat Antibodi Poliklonal (ATG, IGIV) Monoklonal (anti CD3:muromonab CD3/OKT3; lainnya:trastuzumab,rituksimab,daklizumab,basiliksimab,absiksimab,i nfliksimab,adalimumab)

SITOTOKSIK Sitotoksik Azatioprin (imuran®) : prodrug of nucleotide anti-metabolite Mikofenolat Mofetil (cellcept ®) Siklofosfamid :DNA alkylating agent Metotreksat :menghambat dihydrofolate reductase

Dimetabolisme menjadi 6-mercaptopurines (6MP) 6MP merupakan metabolit aktif & bekerja menghambat sintesis purin Yg terbentuk ThioIMP (thioinosinic P)  thioGMP  thioGTP  kerusakan DNA  menghambat respon seluler & humoral Highly teratogenic Diabsorbsi baik oleh saluran cerna Interaksi: ACE inhibitor, cotrimoxazole:leukopenia Alopurinol:menghambat metabolisme azatioprin  Dosis dikurangi sd 60-75%

GMPS: Guanosine monophosphate synthetase; HGPRT: Hypoxanthine-guanine- phosphoribosyl-transferase; IMPD: Inosine monophosphate dehydrogenase; MeMP: Methylmercaptopurine; MeMPN: Methylmercaptopurine nucleotide; TGN: Thioguanine nucleotides; TIMP: Thioinosine monophosphate; TPMT: Thiopurine S- methyltransferase; TU Thiouric acid; XO: Xanthine oxidase (Adapted from Pharmacogenomics 2002; 3:89-98; and Cancer Res 2001; 61: )

Transplantasi ginjal,SLE(renal), RA, Crohn’s disease Prednisone-resistant antibody-mediated ITP Anemia hemolitik autoimun Toksisitas: Supresi sumsum tulang Gangguan GIT:mual, muntah,diare Skin rashes, drug fever, hepatic dysfunction

Derivat semisintetik as mikofenolat dr jamur P.glaucum As. Mikofenolat adalah inhibitor kompetitif; penghambat kuat inosin monofosfat dehidrogenase/IMP (enzim penting pd sintesis purin de novo)  aktivasi sel B & T terhambat Menghambat migrasi sel lekosit ke tempat inflamasi Absorbsi oral baik, 95% terikat albumin plasma Interaksi dg antasid (Mg,Al), cholestyramine:absorbsi menurun

Indikasi klinis: heart, kidney, and liver transplants Side efek: diare,mual,muntah, abdominal pain, leukopenia,anemia Dosis tinggi of Mikofenolat Mofetil (3 g/hr)  risiko infx CMV meningkat Efek mutagenic atau carcinogenic < azathioprine

Mekanisme Aksi Mikofenolat Mofetil Karena jalur alternatif kurang aktif dibanding jalur de novo limfosit sgt tergantung pada perubahan IMP menjadi GMP untuk sintesis DNA

Obat imunosupresan yg paling potent Menghancurkan sel limfosit yg sedang proliferasi Penyakit Autoimmune: SLE Acquired factor XIII antibodies Bleeding syndromes Toksisitas: Pancytopenia, hemorrhagic cystitis

Prodrug dari penghambat sintesis pirimidin Menghambat sel-sel limfoid Administrasi :oral RA Toksisitas: Mual, diare,sakit kepala Disfungsi hepar, Kerusakan ginjal Teratogenic

Penghambat enzim dehidrofolat reduktase,sintesis purin & timin terhambat,hambatan sintess DNA Bekerja spesifik pada fase S siklus sel Sediaan :oral,IV Transplantasi,Autoimun: RA,psoariasis Teratogen Toksisitas: hepatotoksik, pneumotoksik

Ann Rheum Dis 2006;65:

Obat-obat Imunosupresan Kortikosteroid Penghambat sel T/ calcineurin inhibitors Siklosporin (Sandimun ®) Takrolimus Sirolimus (Rapamycin ®) Sitotoksik Azatioprin (imuran®) Mikofenolat Mofetil (cellcept ®) Siklofosfamid metotreksat Antibodi Poliklonal (ATG, IGIV) Monoklonal (anti CD3:muromonab CD3/OKT3; lainnya:trastuzumab,rituksimab,daklizumab,basiliksimab,absiksimab,i nfliksimab,adalimumab)

ANTIBODI POLIKLONAL Dihasilkan dg cara injeksi berulang sel timosit atau limfosit pd (hewankuda,kelinci,domba,kambing) Sangat efektif, tapi efektivitas & toksisitas nya sangat bervariasi ATG (antithymocyte globulin):dapat berikatan dg berbagai molekul permukaan limfosit, efek utama:mengurangi jumlah limfosit,menghambat fungsi limfosit,menekan sel T ATG  profilaksi rx transpalntasi IGIV(imunoglobulin intravena):berasal dr darah donor dg titer Ab yg tinggi terhadap virus/Ag tertentu IGIV  pengobatan respiratory sinctitial virus,CMV,varicella zooster,Hepatitis B, rabies,tetanus

Immunosuppressant antibody reagents Antibodi Antithymocyte (to antigens on surface of T cells) ada 3 tipe (semua berasal dari bukan manusia) Rh(D) immune globulin Anti-TNF-a antibody

Antithymocyte antibodies Lymphocyte/thymocyte immune globulins (Atgam, thymoglobulin) Melisiskan sel T manusia,blokade sel T Anti-CD3 monoclonal antibody (OKT3, muromonab-CD3) Berikatan dg CD3, blokade terikatnya Ag, sel T menurun Anti-Tac, Anti-CD25 (basiliximab, daclizumab) monoclonal antibodies (anti-CD25 are humanized) Berikatan dg reseptor IL-2 pd sel T yg aktif shg menjadi non aktif

Muromonab Muromonab-CD3 bekerja langsung terhadap glycoprotein CD3 antigen dari sel T manusia. Indikasi: terapi penolakan pd transplantasi ginjal atau pd corticosteroid-resistant pada transplantas jantung dan hati Mekanisme: Ikatan dg protein CD3  gangguan sel T karena akses Ag thd sel permukaan diblok  jumlah sel T menurun Sel T kembali normal setelah 48 jam penghentian obat

Muromonab Sediaan IV Jarang digunakan sekarang Efek samping: Rx anafilaksi (dr ringan sd shock) Demam Efek SSP (kejang, encephalopathy, meningitis, sakit kepala, cerebral edema Risiko infx CMV meningkat

Basiliximab & Daclizumab Basiliximab : 25 % murine 75 %human protein. Daclizumab : 10 % murine 90 %human protein. Untuk profilaksi transplantasi ginjal,tidak untuk terapi reaksi penolakan transplantasi Mekanisme: anti-CD25 antibodies 7 terikat pada sub unit α reseptor IL-2 pada sel T Basiliximab 10x lebih kuat dalam menghambat IL-2 Pharmacokinetics: Sediaan IV daclizumab :20 hari (24 jam preOp, 4x interval 14 hari) Basiliximab t ½ : 7 hari (2 jam preOp& 4 hari postOp) Efek samping: Keduanya ditoleransi dg baik, paling sering adalah efek GIT

Trastuzumab(herceptin®) Sejauh ini merupakan satu-satunya antibodi monoklonal yg efektif terhadap solid tumors. Terapi untuk kanker payudara Diberikan bersamaan dg agen kemotx lain Sel target: HER2 receptor yg sering overekspresi pd kanker payudara Efek: Down-regulasi dari HER2, degradasi reseptor, gangguan pembentukan formasi dimer reseptor, mempengaruhi transduksi sinyal

Rh(D) immune globulin Human IgG; mempunyai titer tinggi melawan antigen Rh(D) Blokade sensitisasi Rh- dari bumil kepada antigen D dari Rh(D)+ (mencegah terbentuknya antibodi bumil yg melisiskan eritrosit pada kehamilan kedua) Harus diberikan kepada ibu dalam waktu 72 jam saat terpapar darah bayi Dapat diberikan mulai usia kehamilan 28 minggu

TNF- α antibodi Ada 2 yaitu: 1. Full human monoclonal Ab:infliximab,adalumimab 2. Recombinant human TNFR:etanercept Untuk tx:RA, ankylosing spondilitis,psoariatic arthropathy,juvenile chronic arthtriris Risiko infx meningkat,ex:TB

Etanercept TNF  blocker Merupakan gabungan protein linking reseptor TNF soluble manusia dengan Fc komponen gG1 manusia Antagonis efek penghambatan dari reseptor TNF soluble Waktu paruh panjang  efek lebih panjang dibanding reseptor TNF soluble TNF α inaktivasi penting utuk downregulasi rx inflamasi yg berhubungan dg penyakit autoimun Indikasi: RA, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, plaque psoriasis, ankylosing spondylitis & Crohn’s disease. Juga dpt utntuk tx: histoplasmosis & infx jamur

Efek antiinflamasi dari TNF- α antibodi terhadap RA

Ideal Immunosuppressant Strongly Immunosuppressive Specific, No Overall Immunosuppression Anti-infection ability Low Toxicity for Vital Organs Low cost Long in vivo bioactivity Easy to use

+ IMUNOSTIMULAN

Produk bakteri : BCG Obat sintetis: Isoprinosin Levamisol Talidomid Leflunomid Sitokin IL-2 IFN Intravenous immune globulins Granulocyte Colony-stimulating factor

Produk Bakteri Bacille Calmette-Guerin (BCG) lisensi dr AS Digunakan secara luas di seluruh dunia untuk imunisasi TB Terapi adjuvan untuk intravesical therapy dari superficial bladder cancer attenuated live strain of Mycobacterium bovis Bekerja dg cara menstimulasi pelepasan TNF-  dari makrofag Toksisitas: hypersensitivity, shock,demam, immune complex disease HIV: Inosiplex Diethylcarbamate (DTC)

Obat Sintetik Levamisole-HCl : stimulasi limfosit, granulosit & makrofag Bersama dg 5-flurouracil untuk terapi Dukes C kanker kolon IMiDs (Revimid, Actimid) obat oral yg mirip dg thalidomid~ immunostimulatory. Mekanisme tidak diketahui Diduga meningkatkan aktivasi sel T & sel NK,produksi IL-2, menghambat sitokin inflamasi (IL-1ß, IL-10) Menghambat pertumbuhan & angiogenesis sel myeloma

Sitokin IFN alpha { IFN-  -2a/2b  rhIFN  Menghambat pertumbuhan & angiogenesis sel kanker Menyebabkan sel kanker memproduksi Ag yg lebih banyak Meningkatkan efek NK sel Penggunaan: chronic myelogenous leukemia, hairy cell leukemia, malignant melanoma,Kaposi’s sarcoma anticancer  renal cell CA, carcinoid syndrome, T cell leukemia Toksisitas: demam, nyeri kepala, lemah, myalgia, gangguan GIT & kardiovaskuler

Sitokin IFN- β -1a/1b (analogs of IFN- β Relapsing type multiple sclerosis IFN- γ -1bChronic granulomatous disease Interleukin-2Metastatic renal cell CA Malignant melanoma TNF-alphaMalignant melanoma Soft tissue sarcoma of extremities Interferons & IL-2(+) effects in response to Hep B vaccine GM-CSFMelanoma and Prostate cancer

Berikatan dg reseptor IL-2 pada sel T Memecu proliferasi & diferensiasi sel Th & Tc Meningkatkan tingkat IL- 1, TNF-  IFN-  serum rhIL-2 (human recombinant IL-2; aldesleukin): Kanker metastatic renal & melanoma highly toxic capillary leak syndrome berhubungan dg edema, berkurangnya perfusi organ & hipotensi Aritmia jantung,myocard infark, perdarahan GIT,perubahan status mental Kejadian infeksi meningkat INTERLEUKIN -2

Vit D3 Vit D3 adalah hormon yg berperan dalam homeostasis tulang & mineral Efek imunomodulator Vit D3: Menghambat ekspresi MHC-II & co-stimulatory molekul yg melekat pd permukaan APC, ex:sel dendritik  mengurangi presentasi Ag Menghambat produksi IL-12 dr sel dendritik  perubahan diferensiasi sel T menjadi Th2(harusnya Th1) Langsung ke limfosit T:menghambat produksi sitokin Th1 (IL-12 & IFN- γ ),menstimulasi produksi Th2

Efek imunomodulator Vit D3

Granulocyte Colony-stimulating factor rhG-CSF memacu perkembangan neutrofil, eosinofil dan makrofag Untuk memacu myeloid recovery setelah transplantasi sumsum tulang pada non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s, ALL(acute lymphoblastic leukemia)  Efek samping :retensi cairan Digunakan pasca kemoterapi untuk menurunkan angka infeksi pd pasien tanpa keganasan darah  Efek samping :sakit pada tulang, splenomegali,asam urat abnormal

Intravenous immune globulins (passive immunization) IVIGs: pooled plasma from donors contain IgG subclasses; no IgM, variable IgA Digunakan sebagai terapi pengganti dalam terapi penyakit defisiensi imun All except Gammagard® are contraindicated in IgA deficiency Antigen-specifc preparations also available hepatitis B, botulism, diptheria, tetanus, rabies

Case 45-year-old male who received a renal transplant 3 months previously and is being maintained on mycophenolate mofetil.Which of the following courses of therapy would be appropriate?....