Graeme J. Hankey, Susanna R. Stevens, Jonathan P. Piccini,et al Stroke. 2014;45: ; originally published online April 17, 2014 Baarid Luqman Hamidi Pembimbing : Prof. Dr. dr. Suroto Sp.S (K) 1

BackgroundMethods Participan and follow up Outcome dan definisi Analisa Statistik Results Jumlah,penyebab dan tingkat kejadian ICH Outcome ICH Prediktor ICH Prediktor intracerebral Hemoragik dan Stroke hemoragik Prediktor iskemik Stroke Discussion Temuan utama Hasil peneilitian dibanding penelitian yang lain Kelebihan Penelitian Keterbatasan penelitian kesimpulan Critical Appraisal 2

Background 3

Hampir semua pasien AF dengan resiko stroke iskemik tromboemboli menggunakan terapi antikoagulan Komplikasi yang paling ditakutkan dari antikoagulan adalah perdarahan intracranial (ICH) Pertanyaan yang penting : – Bagaimana memprediksi pasien dgn AF yang menggunakan antikoagulan yang beresiko terkena ICH? – Faktor apa yang mempengaruhi resiko terjadinya ICH dan terjadinya stroke Iskemik tromboemboli? 4

Penyebab ICH : – etnis – apolipoprotein E4 dan E4 – LDL-Trigliserida – Usia – Tekanan darah – konsumsi alkohol. Penyebab pasien ICH yg mengkonsumsi antikoagulan (0,2-1,0% per tahun) : tidak hanya berhubungan dengan umur, tekanan darah, tetapi juga stroke iskemik sebelumnya, CKD, masa2 awal penggunaan antikoagulan, antikoagulan dengan intensitas yang tinggi, kejadian cerebral leukoaraiosis dan microbleeding. Pada praktek klinis, terdapat DILEMA pada pemberian antikoagulan ( ICH VS iskemik tromboemboli) Studi terakhir : usia dan stroke sebelumnya lebih beresiko terjadinya stroke iskemik, meskipun riwayat hipertensi, DM, gagal ginjal, intake alkohol juga berperan 5

Pada penelitian cohort ROCKET AF : o Pemberian roviroxaban atau warfarin berhubungan dgn kejadian Stroke dan emboli non SSP, menurunkan creatinin clearance, TIA, kenaikan tekanan darah diastolik dan HR, maupun vascular disease o Akan tetapi pred utk stroke hemoragik dan iskemik belum terlaporkan Tujuan penelitian : o Menentukan tingkat, outcomes, prediktor yang independent dan signifikan untuk ICH pada pasian AF yang menggunakan antikoagulan dan mem-follow up secara prospektif kejadian ICH o Menentukan adakah prediktor stroke iskemik yang dapat mengindentifikasi antikoagulan yang dikonsumsi bermanfaat atau berbahaya 6

7

participants were randomized AF dgn resiko stroke TIA,sistemik embolik atau > 2 faktor resiko : gagal jantung/ ventricular ejection fraction 75 tahun, DM Kriteria ekslusi : kondisi yang meningkatkan perdarahan rivaroxaban (20 mg/hari, 15 mg/hari pada creatinin clearance ml/min Warfarin Dgn penyesuai dosis (target INR : 2,5 ) Follow up dievaluasi secara prospektif 1,2 4 minggu dan tiap bulan OUTCOME STROKE dan EMBOLI SISTEMIK 18 December 2006 – 17 Juni 2009 Multinasional, randomized, double blind, double dummy clinical comparing fixed dose Protokol disetujui oleh national regulatory authorities and ethics committees ROCKET-AF study 8

STROKE (ROCKET AF study) ICH (172) Umur Ras BMI CHADS2 score SGOT/SGPT Regional Platelet Albumin dll (table 1) Iskemik stroke, no ICH Unknown stroke No iskemik stroke, no ICH OUTCOME 9 CHARACTERISTIC DATA AWAL Analisa statistik SAS version 9.2 Survival free of ICH : Kaplan Meier product limit technique Multivariable Cox proportional hazards models KORELASI : HR dgn 95% confidence intervals (CIs) and P values Analisa statistik SAS version 9.2 Survival free of ICH : Kaplan Meier product limit technique Multivariable Cox proportional hazards models KORELASI : HR dgn 95% confidence intervals (CIs) and P values pada pasien AF yang mengkonsumsi antikoagulan Prediktor ICH

10

11

Results 12

Karakteristik partisipan – participant yang di randomisasi antara 18 desember 2006 sampai 17 juni 2009 (ROCKET AF study) Jumlah dan tingkat terjadinya ICH – Total ICH 172 participant (1,2 %) Intracerebral hemoragik : 128 Subarachnoid hemragik: 5 Subdural hemoragik: 38 Extradural hemoragik: 1 Tingkat kejadian ICH – Tertinggi di Asia Pasifik (1,21 per 100 pasien-pertahun) – Terendah di Eropa Timur (0,33 per 100 pasien-pertahun) 13

14

15

Penyebab dan penatalaksanaan ICH – Trauma : 9 participan (7%) – 135 ICH yang dilaporkan Medical/intervensi pembedahan : 68 % Transfusion fresh,frozen plasma : 20 % Outcome – Meninggal dalam 30 hari : 70 (43 %) – Masih Hidup pada 30 hari: 90 – Meninggal < 30 hari: 7 – Meninggal dalam 90 hari: 87 – Meninggal < 90: 15 16

17

Prediktor ICH Prediktor yang meningkatkan resiko ICH – Ras – Umur – Albumin yang rendah – jumlah platelet yang rendah – Riwayat stroke dan TIA – Tekanan diastolik yang tinggi Prediktor yang menurunkan resiko ICH – Pemberian rivaroxaban – Riwayat CHF Tidak ada interaksi yang signifikan antara treatment rivaroxaban dan warfarin dengan variabel yang sebutkan di table 1 18

PANWARDS NOMOGRAM Platelet, x 10 9 /LAlbumin, g/dLNo history of CHFWarfarin/rivaroxabanRace (asian,black, white or other)Diastolic Blood PressureStroke/TIA (previous) 19

Terdapat bukti bahwa terdapat kalibrasi yang baik antara ICH yang diamati dgan yang diprediksi 20

21

22

Pada analisis multivariat : Participant yang bertempat tinggal di eropa timur dan rendahnya creatinine clearance merupakan prediktor ICH independen yang signifikan. Pada perbandingan penggunaan antitrombotik ( aspirin, vitamin K antagonis, dan thienopyridines) menunjukkan bahwa thinopyridine secara signifikan berbahaya menyebabkan ICH Riwayat penggunaan vitamin K antagonis berhubungan dengan menurunnya resiko ICH secara signifikan 23

Prediktor intracerebral hemoragik dan stroke hemoragik – Prediktor intracerebral hemoragik  sama dgn tabel 3 (Ras, Umur, Albumin yang rendah, jumlah platelet yang rendah, Riwayat stroke dan TIA, Tekanan diastolik yang tinggi), kecuali creatinin clearance dan riwayat stroke – Prediktor stroke hemoragik  sama dengan tabel 3, kecuali riwayat stroke sebelumnya 24

Prediktor stroke iskemik Prediktor yang menurunkan resiko ICH, tidak sebagai prediktor stroke iskemik : Riwayat CHF dan pemberian antikoagulan Prediktor yang meningkatkan resiko ICH, tidak sebagi prediktor stroke iskemik : umur dan ras (asia dan kulit hitam) 25

26

Hasil Utama Tingkat kejadian pasien AF yang beresiko stroke sedang sampai tinggi dan mengkonsumsi antikoagulan  0,67 % per 100% per tahun Tidak ada perbedaan fatalitas terjadinya ICH yang nyata pada participan yang mengkonsumsi warfarin maupun rivaroxaban Resiko terjadinya ICH meningkat pada orang Asia, kulit hitam, umur tua, riwayat stroke/TIA, tingginya tekanan diastolik, rendahnya jumlah platelet dan albumin Resiko terjadinya ICH rendah pada participan yang mempunyai riwayat gagal jantung (CHF) dan yang mengkonsumsi rivaroxaban maupun warfarin PANWARDS nomogram telah dipakai sebagai instrument unutk memprediksi kemungkinan terjadinya ICH pada 2,5 tahun ke depan 27

Hasil peneilitian dibanding penelitian yang lain Tingkat kejadian dan outcome pada ROCKET AF sama dengan pada penelitian Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Terapy (RE-LY) Trial dan penelitian cohort yang lain  hasil KONSISTEN Telah dilaporkan bahwa Menurunnya jumlah platelet berhubungan dengan penyakit hati/renal, penyalah-gunaan ethanol, malignansi, umur, perdarahan, menurunnya fungsi trombosit, hipertensi, anemia, genetik (CYP2C9), stroke (hemoragik), tapi belum dilaporkan apakah platelet dapat sebagai faktor signifikan dan indepent terjadinya ICH  jumlah platelet dapat menjadi prediktor terjadinya ICH Meningkatnya resiko ICH pada rendahnya albumin pada warfarin maupun roviroxaban  tingginya ikatan protein 28

Menurunnya resiko ICH pada CHF  hiperkoabilitas Rendahnya resiko ICH pada penggunaan roviraxaban/dabigatran dibandingkan warfarin  karena warfarin berperan pada normal mekanisme hemostatik di otak adanya Blood Brain Barrier Rendahnya kejadian stroke di eropa timur dimungkinkan terdapat bias,dgn alasan : – Kurangnya Diagnosis pasti ICH menggunakan imaging di eropa timur – Prevalensi hipertensi dan rata-rata tekanan diastolik tertinggi jika dibandingkan daerah yang lain – Besarnya efek domisili di eropa timur merupakan faktor yang tidak lazim, sebelumnya blm pernah dilaporkan – Tidak ada signifikansi antara domisili di eropa timur dengan iskemik stroke 29

Prediktor yang meningkatkan resiko stroke iskemik maupun ICH – Riwayat TIA/stroke, meningkatnya tekanan darah, rendahnya albumin Prediktor yang meningkatkan resiko ICH – ras (asian,black), bertambahnya usia, menurunnya jumlah platelet Prediktor yang menurunkan resiko ICH – Riwayat CHF, pemakaiaan rivaroxaban maupun warfarin (randomized) 30

PANWARDS normogram berasal dari faktor prognostik independent yang signifikan dan dilihat dari kekuatan hubungan thd resiko terjadinya ICH. PANWARDS didesain untuk memprediksi terjadinya ICH pada 2,5 tahun kedepan pada pasien AF yang menggunakan antikoagulan Kemampuan PANWARDS Nomogram memprediksi masih memerlukan validasi external Trombosit 210x 10 9 /L Trombosit 210x 10 9 /L Meningkatkan resiko terjadinya ICH Meningkatkan resiko terjadinya Stroke Iskemik 31

Kelebihan penelitian Penelitian ini mengikuti Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology guidelines for reporting an observational study (STROBE guideline) Design penelitian : prospective and follow-up prospective, regular, and nearly complete (99,8%) Kriteria Diagnosa ICH terstandarisasi Jumlah outcome yang besar (172 participant) 32

Keterbasan penelitian Tidak dapat menilai faktor resiko lain yang mungkin menyebabkan ICH seperti : apolipoprotein alel E2 atau E4, plimorfisme CYP2C9, cerebral leukoaraiosis, cerebral mickrobleeding, amyloid angiopathy, creatinin clearance < 30 mL/min, INR pada waktu terjadi ICH Terdapat kemungkinan terjadinya differensiasi sistematik pada penegakaan diagnosis ICH pada daerah maupun center-center yang berbeda Tidak mencatat tatalaksana spesifik pada ICH Karena tdp kriteria inklusi dan ekslusi, pada penelitian ini tidak bisa digeneralisir pada populasi yang tidak sama dengan populasi yang diikutkan ke dalam penelitian ROCKET AF 33

Kesimpulan Tingkat kejadian rata-rata terjadinya ICH pada pasien AF yang beresiko stroke sedang-berat dan mengkonsumsi antikoagulan  0,67 % per 100 pasien per tahun Mortalitas pasien ICH sebesar 49 % Faktor resiko terjadinya ICH lebih tinggi pada orang asia, kulit hitam, mempunyai riwayat TIA/stroke, seiring bertambahnya usia, meningkatnya tekanan diastolik, dan menurunnya jumlah platelet dan albumin Faktor resiko terjadinya ICH lebih rendah pada pasien AF yang yang mempunyai riwayat CHF dan menggunakan rivaroxaban/warfarin. Saran : terjadinya ICH selama pemakaian antikoagulan mungkin dapat dikurangi dengan menurunkan tekanan darah dan menggunakan rivaroxaban Penelitian ini memerlukan validitas external pada populasi AF yang lain 34

35

Cohort prospective (Analisis) Design Pasien AF at moderate to high risk of stroke treated with anticoagulation (roviroxaban or warfarin) Sample 18 desember 2006 sampai 17 juni 2009 Time Multi Nasional Place 36

Pasien AF dgn resiko stroke sedang- berat P roviroxaban dan warfarin I Terjadinya ICH C Tingkat kejadian ICH mortalitas faktor resiko ICH independent O 37

A. APAKAH HASIL PENELITIAN PROGNOSIS INI VALID? 1.Apakah awal penelitian didefinisikan dengan jelas dan taat asas? Ya 2.Apakah follow-up dilakukan secara memadai?ya 3.Apakah outcome dinilai dengan kriteria objektif?Ya 4.Apakah diidentifikasi kelompok dengan prognosis yang berbeda? Ya 5.Apakah hasil sudah divalidasi pada kelompok subjek lain? Ya 38

B. PENILAIAN PENTINGNYA HASIL STUDI PROGNOSIS 1.Berapa besar kemungkinan terjadinya outcome dari waktu ke waktu? 0,67 % per 100 pasien per tahun 1.Berapa tepatkah estimasi terjadinya outcome yang diteliti? C-index, 0.69; 95% CI, 0.64–

C. PENILAIAN TERHADAP KEMAMPUTERAPAN HASIL PENELITIAN 1.Apakah pasien kita mirip dengan subyek penelitian? Ya 1.Apakah simpulan kita terhadap hasil studi bermanfaat apabila disampaikan kepada pasien dalam tatalaksana secara keseluruhan? Ya 40

KESIMPULAN Valid, penting, dapat dipertimbangkan untuk diterapkan. REKOMENDASI terjadinya ICH selama pemakaian antikoagulan mungkin dapat dikurangi dengan menurunkan tekanan darah dan menggunakan rivaroxaban Penggunaan PANWARDS nomogram dapat dipertimbangkan sebagai pertimbangan penggunaan antikoagulan pada pasien AF 41

TERIMA KASIH 42