Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK dan peranan Rosuvastatin Muhammad Fadil

Penyakit Kronis lainnya CVD sebagai penyebab utama kematian di dunia Luka/ trauma Kanker Penyakit pernapasan 9.0% 13.0% Stroke 13.0% 30.0% Diabetes 33.0% 2.0% 43.0% CVD (16.7 M) Penyakit Kronis lainnya PJK 9.0% 14.4% 30.0% CVD Lain Lain-lain Penyakit rematik jantung– 2.4% Penyakit inflamasi jantung– 2.4% Penyakit hipertensi jantung– 5.4% Estimasi WHO CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun) CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia

Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104). Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi kronik dengan LDL-C sebagai pemeran utamanya Rupture lesi/plak Sel busa Garis Lemak Lesi sedang Ateroma Plak Fibrous Disfungsi endotel Dari Dekade ketiga Dari Dekade keempat Dekade pertama Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).

Faktor risiko penyakit kardiovaskular Modifikasi Merokok Dislipidemia Kadar LDL yang tinggi Kadar HDL yang rendah Kadar TG yang tinggi Hipertensi Diabetes Obesitas Faktor Diet Faktor trombogenik Kurang olah raga Konsumsi alkohol yang berlebihan Non-mofifikasi Riwayat kardiovaskular Riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskular Usia Jenis Kelamin Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 1300–1331.

Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan risiko PJK Multiple Risk Factor Intervention Trial Framingham Study (n=5209) (MRFIT) (n=361,662) 50 Kadar kolesterol(mg/dL) 204 205-234 235-264 265-294 295 25 50 75 100 125 150 Kejadian PJK per 1000 Kematian 10-tahun (per 1000) 40 30 20 10 150 200 250 300 Kadar kolesterol (mg/dL) Setiap penurunan 1% C-Total akan menurunkan risiko PJK 2% Setiap peningkatan 1% C-total akan meningkatkan risiko PJK 2% Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

Manfaat penurunan kolesterol Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan kolesterol dengan mortalitas –0.0 Mortalitas total, p=0.04 –0.2 –0.4 Mortalitas, log odds ratio –0.6 Mortalitas karena PJK, p=0.012 –0.8 –1.0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Penurunan kadar kolesterol(%) Gould AL et al. Circulation 1998;97:946–952

Hubungan antara perubahan kadar LDL-C dan HDL-C dengan risiko PJK 1% penurunan LDL-C, menurunkan risiko PJK 1% 1% peningkatan HDL-C, menurunkan risiko PJK 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

Guideline NCEP-ATP III 2004 Kategori risiko Target LDL Mulai TLC (Therapeutic Lifestyle Changes) Mulai terapi obat Risiko Tinggi: PJK atau Risiko ekivalen PJK (risiko 10-tahun >20%) <100 mg/dl (Optional: <70 mg/dl) 100 mg/dl (<100 mg/dL: Mulai penggunaan obat) 2+ Faktor risiko Risiko tinggi moderat: 10-20% risk <130 mg/dl (Optional: <100 mg/dl) 130 mg/dl  130 mg/dl (100–129 mg/dL: Mulai penggunaan obat) Moderat: <10% risk 160 mg/dl Risiko rendah: 0-1 Faktor risiko <160 mg/dl  190 mg/dl (160–189 mg/dL: Penggunaan obat perlu dipertimbangkan)

Target LDL-C pada pasien risiko tinggi Rekomendasi Target LDL-C Update 2006 GuidelineAHA/ACC Bagi pasien PJK*,2 <100 mg/dL: Target untuk semua pasien PJK†,2 <70 mg/dL: reasonable goal bagi semua pasien PJK†,2 Update ATP III 20041 <100 mg/dL: Pasien PJK atau risiko ekivalen PKL (risiko 10-tahun)1 <70 mg/dL: Terapi pilihan untuk pasien risiko sangat tingg1 <100 mg/dL <70 mg/dL Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL karena baseline yang tinggi, maka penurunan LDL-C harus >50% dengan terapi intensif termasuk kombinasi obat Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2 1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239. 2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:2363–2372.

Terapi obat penurun kolesterol Cholestyramine Colestipol Colesevelam Fibrat Gemfibrozil Fenofibrate Clofibrate Nicotinic Acid Ezetimibe HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin) Lovastatin Simvastatin Pravastatin Atorvastatin Cerivastatin (2001/8 ditarik dari pasar) Rosuvastatin Pitavastatin Niacin/Lovastatin Amlodipine/Atorvastatin Aspirin/Pravastatin

Statin Mekanisme Kerja Farmakodinamik Efek samping Menghambat HMG CoA reduktase yang merupakan langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol. Farmakodinamik Golongan obat yang paling efektif menurunkan LDL -  LDL-C 18-55% -  HDL-C 5-15% -  TG 7-30% Efek samping Miopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum aminotransferase

Mekanisme kerja Statin pada jalur sintesa kolesterol acetyl CoA HMG-CoA synthase HMG-CoA HMG-CoA reductase X Statins mevalonic acid mevalonate pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate geranyl pyrophosphate ubiquinones farnesyl pyrophosphate dolichols Squalene synthase squalene References 1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:1569–82. 2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S105–16. 3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83. 4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678–82. cholesterol

Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C sesuia dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update 2004 % of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III* guidelines n: 7281 T: 3 bulan Pencapaian target LDL di Indonesia hanya 31.3%, paling rendah di antara negara-negara Asia yang terlibat dalam penelitian CEPHEUS Study Diadaptasi dari CEPHEUS study

Apa yang diharapkan dari statin baru Efikasi yang tinggi pada dosis awal Potensi penghambatan HMG-CoA Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL Meningkatkan HDL Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik Profil keamanan yang baik Selektif target organnya – liver Interaksi obat yang minimal Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien Cost effective~ Biaya terjangkau After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399–405

Rosuvastatin: Statin hidrofilik baru– enantiomer tunggal Statin Pharmacophore O N S H C 3 F Ca (3R, 5S) Lipofilitas relatif* -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 rosuvastatin cerivastatin simvastatin fluvastatin atorvastatin pravastatin * log D at pH 7.4 Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)

Rosuvastatin versus statin yang lain: Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg Perubahan LDL-C dari baseline (%) –5 –10 –15 –20 –25 –30 –35 –40 –45 –50 –55 –60 10 mg * 20 mg † 40 mg ‡ 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatin Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatin Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg Rosuvastatin 10 mg (–46%) *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg †p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg ‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 The STELLAR Study

Patients yang capai target LDL-C (%) Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak pasien yang capai target NCEP-ATP III 100 P<0.01 p<0.0001 90 80 Rosuvastatin 80 atorvastatin 70 74 60 63 Patients yang capai target LDL-C (%) 50 40 Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL) Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L) atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21) atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33) 30 20 10 n=535 n=528 n=923 10 10 20 Dose (mg/day) Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L) MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12

Rosuvastatin efektif meningkatkan HDL-C 1 12 10 8 LS rata rata perubahan dari baseline (%) 6 4 2 10 20 40 80 Log scale Dosis (mg) Rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 152–60.

Perubahan TG dari baseline (%) Rosuvastatin efektif menurunkan TG Dosis (mg) 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Perubahan TG dari baseline (%) –5 –7.7 –10 –8.2 –11.9 –15 –13.2 –14.8 –17.6 –20 –18.2 Rosuvastatin –19.8 * –20 Atorvastatin –22.6 –25 –23.7 ** Simvastatin –26.1 † Pravastatin –26.8 –30 –28.2 *p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg **p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg †p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

Perubahan rata-rata dari baselina (%) Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA) 8 minggu 16 minggu RSV ATV 10 mg 10 mg RSV ATV 20 mg 20 mg -5 -10 -15 -21.2 Perubahan rata-rata dari baselina (%) -20 Rosuvastatin (RSV) Atorvastatin (ATV) -25 -30 -34.0 -33.8 -35 -39.8 -40 -45 74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain

Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque regression 1.8 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin 1.2 ACTIVATE placebo 0.6 REVERSAL atorvastatin Perubahan Vol Ateroma (%) A-Plus placebo r2= 0.95 p<0.001 -0.6 ASTEROID rosuvastatin -1.2 50 60 70 80 90 100 110 120 Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL) JAMA 2006; 295:1556-1565 Cleve Clin J Med 2006;73:937-944

Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit vaskular pada hewan percobaan  eNOS, availabilitas NO  interaksi leukosit-endotel  superokasidasi , stres oksidatif Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan resistensi insulin Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan fibrosis ginjal dan glomerulosklerosis

Statins – Rasionalisasi Terapi Efek Samping Efek Terapeutik Risiko Benefit Otot Hati Interaksi obat Proteksi kardiovaskular

Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu penghentian obat Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan– Penghentian obat karena Efek samping 10 Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu penghentian obat 9 8 7 6 Persentasi (%) 5 4 3.2% 2.9% 3 2.5% 2.5% The tolerability profile of rosuvastatin compares favorably with that of other currently marketed statins. Withdrawals due adverse events is one of the most objective measures of tolerability as it only includes adverse events which were sufficiently severe for medication to be withdrawn. Further more, withdrawals due to adverse events is the more common way of reporting overall tolerability within Prescribing Information (both US and European). Rosuvastatin had a similar number of adverse events leading to withdrawal as other statins in fixed-dose controlled trials. Reference 1. Brewer HB. Benefit-Risk Assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K. 2 10-80 mg 10-40 mg 10-80 mg 10-40 mg 1 rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin (n=3074) (n=2899) (n=1457) (n=1278) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K

Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan- Efek pada Liver Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama dengan statin lainnya1,2 Sama seperti statin lainnya: Test fungsi liver direkomendasikan Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif *ALT >3 x ULN on 2 successive occasions 1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888 Please refer to local Prescribing Information

Rosuvastatin – Efek pada Liver Persistent ALT >3 × ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan LDL-C Rosuvastatin (10–40 mg) Atorvastatin (10–80 mg) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 20 30 40 50 60 70 Simvastatin (40–80 mg) Lovastatin (20–80 mg) Fluvastatin (20–80 mg) Persistent ALT >3 × ULN (%) Penurunan LDL-C(%) Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Kesimpulan Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko CVD Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 % dan Indonesia baru mencapai 31.3% Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg

Terima kasih