TOKSIKOLOGI

Deskripsi Singkat Matakuliah ini membahas ruang lingkup dan arti pentingnya toksikologi, asas umum toksikologi, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas zat beracun, tolok ukur toksisitas, evaluasi hasil uji toksikologi, dan toksikologi klinik. Toksikologi klinik ini mencakup keracunan, toksikokinetika, dan penatalaksanaan keracunan.

Standar Kompetensi Pada akhir perkuliahan di harapkan mahasiswa dapat mengetahui asas umum toksikologi, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas, tolok ukur toksisitas, uji toksikologi dan evaluasinya serta mengetahui tentang toksikologi klinik

References/ Bibliography Klaasen and Eaton, 2005, Cassaret and Doulls Toxicology, The Basic of Poison, McGraw Hill, New York Raymond, J.M., 1995, Toxicology Principles and Application, CRC Press, New York Timbrell, J.A. 1991, Principles of Biochemical Toxicology, 2nd Edition, Taylor & Francis Ltd, London

Priyanto, 2009. Toksikologi (mekanisme, terapi antidotum dan penilaian resiko), Leskonfi, Jabar. Frank C.Lu (penerjemah: Edi Nugroho), 2006. Toksikologi Dasar (asas, organ sasaran dan penilaian resiko), Ed.ke-2, UI Press

Toksikologi Ilmu tentang racun??? Zat yg tdk brbahaya jika masuk tubuh scr tdk tepatpun akan mnyebabkan keracunan. (contoh??) Ada keterkaitan antara takaran dan respon tubuh trhdp zat yg masuk ke dlm tubuh.

Toksikologi Pengaruh kuantitatif zat kimia atas sistem biologi Lebih menekankan pd aksi berbahaya zat kimia tersebut.

(Paracelsus, 1493-1541) All substances are poisons; there is none that is not poison. The right dose differentiates a poison and a remedy”

Toksikologi menurut: Loomis (1978): Doull dan Bruce (1986) Ilmu yg mempelajari aksi berbahaya zat kimia atas sistem biologi Doull dan Bruce (1986) lmu yang mempelajari pengaruh zat kimia yang merugikan atas sistem biologi Timbrell (1989) Interaksi antara zat kimia dan sistem biologi

Toxicology The subject concerned with the study of the noxious effects of chemical substances on living systems Multi-disciplinary subject, it embraces areas of biology, pharmacology, biochemistry, physiology and pathology

The importance of toxicology is growing rapidly with increasing numbers of foreign compounds. Xenobiotics: drugs, pesticides, environmental pollutants, industrial chemicals and food additives. How are their safety ?.

Arti penting toksikologi Dapat mengevaluasi keberbahayaan zat kimia Shg dpt ditentukan batas keamanannya Penting utk perkembangan produksi obat, pestisida, zat tambahan makanan dll

Ruang lingkup toksikologi Toksikologi Lingkungan: menguraikan pemejanan (exposure) zat kimia (pencemar lingkungan, makanan dan air) yg tdk disengaja pd jaringan biologi (lebih khusus manusia)

Lanjutan… Toksikologi ekonomi Menguraikan pengaruh berbahaya zat kimia yg sengaja diberikan pd jaringan biologi dgn maksud utk mdpatkan pengaruh/efek bermanfaat yg khas (mis. Obat, zat makanan, pestisida)

Lanjutan… Toksikologi kehakiman Menangani aspek medis dan aspek hukum atas pengaruh berbahaya zat kimia baik yg dipajankan scr sengaja atau tdk sengaja.

Obat dpt menimbulkan efek yg tidak diinginkan yg berkaitan dgn dosis yg diberikan : 1. efek samping (side effect) 2. efek merugikan (adverse effect) 3. efek toksik (toxic effect)

Side effect Efek yang tidak berbahaya atau merugikan Mis : mulut kering atau sedasi karena antihistamin Efek dpt ditoleransi, obat brmanfaat utk pengobatan

Adverse effect efek yang merugikan dan berbahaya Mis : diare terus menerus, muntah, gangguan SSP yg menyebabkan bingung, kerusakan organ krn konsumsi obat jangka panjang

Toxic effect Efek yg sangat berbahaya/mengancam kehidupan Pemberian obat dihentikan/diberi terapi supportif/antidotumnya

Toksin : subtansi toksik yang diproduksi secara alami toksikan : Subtansi toksik yang diproduksi oleh aktifitas manusia (contoh??) Toksin : subtansi toksik yang diproduksi secara alami (contoh???)

Poisonous substances are produced by plants, animals, or bacteria. Phytotoxins Zootoxins Bacteriotoxins

Toksisitas Kemampuan suatu zat kimia/xenobiotik dalam menimbulkan kerusakan pada organisme baik saat digunakan atau saat berada di lingkungan Subtansi kontak dgn permukaan tubuh misal melalui kulit, mata, mukosa saluran cerna atau traktus respirasi

Toxic symptom : feeling or sign indicating the presence of poison in the system Selective toxicity : a chemical will produce injury to one kind of living matter without harming another form of life, even though the two may exist close together

Kasus keracunan Tumor anilin ditemukan oleh Rehn (1895) pada pekerja pabrik anilin (pewarna mkn yg disisntesis dr ter batu bara) Fokomelia (tidak adanya tungkai badan) krn Thalidomide (1950-an) Paralisis dan kematian krn metilmerkuri pada ikan di Minamata dan Niigata, Jepang

Sulphanylamide in diethylene glycol (Australia, 1937) Tempe bongkrek poisoning, Banyumas, Indonesia Bakteri Pseudomonas cocovenenans akan memproduksi racun toxoflavin dan bongkrekic acid

Biscuit poisoning, South Sumatera Carbon monoxide (CO) Produk rumah tangga (contoh??)

Cabang Toksikologi Toksikologi analitik Diperlukan utk mengenali zat toksik yg tdk dikenal dgn analisis cairan tubuh, isi lambung, tmpat makanan yg dicurigai dll Toksikologi klinik Untuk mengatasi toksisitas , mengupayakan tindakan menghilangkan gejala dan mengeluarkan racun secepatnya dr tubuh misal dgn memberi antidotum

Lanjutan…. Toksikologi forensik masalah hukum dalam kasus toksisitas Toksikologi kerja Keracunan yg terjadi di tempat kerja Toksikologi lingkungan Mempelajari pencemaran lingkungan, sumber bahan, transportnya, degradasi, biokonsentrasi di lingkungan serta pengaruhnya pd manusia

Lanjutan… Toksikologi hukum Undang2, standart yg membatasi pengggunaan zat kimia beracun Toksikologi konvensional Penelitian tentang toksikologi untuk menentukan gambaran efek toksik Toksikologi mekanistik Pengetahuan cara kerja zat toksik

Regulatory toxicology The Food and Drug Administration (FDA) regulates drugs, medical devices, cosmetics and food additives in use for health and/or commercial proposes.

Lanjutan… The Environmental Protection Agency (EPA) is responsible for regulation of pesticides, toxic chemicals, hazardous wastes, and toxic pollutants in water and air.

Lanjutan… The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) determines whether or not employers are providing working conditions that are safe for employees

Lanjutan… The Consumer Products Safety Commission regulates all articles sold for use in homes, in schools, or for recreation, except those products regulated by the FDA and the EPA.

Nasib zat toksik dalam tubuh Zat toksik masuk dalam tubuh melalui jalur intravaskuler (mis :IV, intracardial, intraarteri) Jalur ekstravaskuler (mis : oral, inhalasi, IM, SC, IP)

Lanjutan…. Selanjutnya stelah diabsorbsi, disposisi ke cairan atau jaringan tubuh 1. distribusi Memungkinkan zat beracun mencapai sel/jaringan sasaran (reseptor/tempat aksi) 2. eliminasi Dikeluarkan dari tubuh/dimetabolisme terlebih dahulu sebelum diekskresikan

Lanjutan…. Penentu ketoksikan adalah sampainya zat kimia utuh atau metabolit aktifnya di sel sasaran dalam jumlah berlebihan

Zat beracun Sirkulasi sistemik disposisi eliminasi distribusi Absorbsi Sirkulasi sistemik disposisi eliminasi distribusi Tempat Aksi metabolisme ekskresi Reseptor Sel sasaran (antaraksi) metabolit toksik Tak toksik EFEK TOKSIK

Asas Umum Toksikologi Meliputi : Kondisi efek toksik Mekanisme efek toksik Wujud efek toksik Sifat efek toksik

A. Kondisi efek toksik Keadaan atau faktor yg mempengaruhi efektifitas absorbsi ,distribusi dan eliminasi zat beracun dalam tubuh Akan menentukan keberadaan zat kimia utuh atau metabolitnya dalam sel sasaran/tempat kerjanya.

Kondisi efek toksik meliputi Kondisi paparan zat kimia jalur paparan lama/kekerapan paparan Saat /waktu paparan Dosis/takaran paparan Jenis paparan (akut/kronis) (bisa menjelaskan??)

Kondisi subyek/makhluk hidup Keadaan fisiologi (mis:berat badan, umur, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika dan jenis kelamin) Keadaan patologi (mis:penyakit saluran cerna, kardiovaskuler, hati dan ginjal)

Lanjutan.. Kondisi menentukan ketersediaan biologi zat kimia di sel sasaran sehingga menentukan toksisitasnya

B. Mekanisme Aksi Efek Toksik Keberadaan zat kimia dalam tubuh menimbulkan efek toksik melalui 2 cara : Toksik intrasel (toksisitas yg diawali dgn interaksi secara langsung antara zat kimia atau metabolitnya dgn reseptornya) Toksik ekstrasel (toksisitas scr tdk langsung dgn mempengaruhi lingkungan sel sasaran tp dpt brpengaruh pd sel sasaran).

Mekanisme Efek Toksik Intrasel Sifatnya langsung/primer Zat kimia atau metabolitnya masuk pd sel sasaran dan sebabkan gangguan sel/organelanya melalui pendesakan, ikatan kovalen, subtitusi, atau peroksidasi dsb)

Lanjutan.. Sebelumnya tubuh beradaptasi atau melakukan perbaikan Bila respon pertahanan tdk mampu eliminir gangguan, akan ada efek toksik Wujud terjadinya perubahan adalah kekacauan biokimiawi, fungsional dan struktural

Lanjutan.. Contoh zat toksik intrasel Tetrasiklin/kloramfenikol mengikat ribosom sel Antimikroba golongan sulfa dapat menghambat sistesis asam folat Radikal bebas sebabkan peroksidasi lipid /protein

Lanjutan.. Insektisida yg mengikat enzim asetilkolinesterase sebabkan bertumpuknya Ach dalam sinap shg mengakibatkan efek kolinergik yg berlebihan Sianida berikatan dgn atom besi dari heme (bag. dari Hb), shg mengganggu pernapasan sel/produksi energi

HEMOGLOBIN

Lanjutan… Toksin botulisme berikatan dengan ujung akson presinaptik kolinergik perifer shg menghambat pelepasan Ach, terjadi hambatan kolinergik

Racun kobra ular dpt berikatan dgn postsinaptik neuromuskuler shg tidak peka dgn asetilkolin Aflatoksin? Parasetamol? INH? CCl4? (cari ya…!)

Mekanisme Toksik Ekstrasel Kelangsungan hidup sel bergantung pada faktor lingkungan ekstrasel utk memenuhi kebutuhan metabolik basal dan pengaturan aktifitas sel. Gangguan akan sebabkan perubahan struktur atau fungsi sel

Kelangsungan hidup sel membutuhkan: Sasaran zat beracun 1. Oksigen, kecukupan pasok oksigen tergantung : fungsi alat pernapasan difusi oksigen dr alveoli ke dlm darah jmlh eritrosit yg berfungsi sistem kardiovaskuler

Lanjutan… Misal : nitrit dpt merubah hemoglobin menjadi methemoglobin kekurangan oksigen di sirkulasi darah (hipoksia) anoksia produksi energi sel terganggu terjadi degenerasi sel/kematian sel

2. Suplai unsur hara Agar reaksi metabolik brlangsung normal dan produksi energi sel tercukupi. Kecukupan unsur hara/zat makanan tergantung pd proses spt ingesti, digesti, absorpsi dan transpornya ke lingkungan sel. Zat beracun yg mengganggu proses tersebut akan mempengaruhi produksi energi dan pertumbuhan sel

Misal : Gangguan tekanan osmosis, menyebabkan sel mengalami krenasi/pembekakan.

3. Sistem pengaturan aktifitas sel meliputi sistem saraf, sist 3. Sistem pengaturan aktifitas sel meliputi sistem saraf, sist. hormon dan sist. Imun Gangguan sistem ini dpt sebabkan kematian sel

Lanjutan.. Misal : Atropin pengaruhi saraf otonom, shg hambat sekresi klj.ludah, mulut jd kering. Senyawa nirsteroid methalibure dpt menekan sekresi gonadotropin, shg hambat spermatogenesis dan atropi klj.kelamin.

Molekul antigenik dr bakteri, virus, protein dan zat kimia asing memacu reaksi alergi yg dpt sebabkan syok anafilaktik (Four types of allergic reactions, based on the mechanism of immunological involvement (apa saja??))

C. Wujud Efek Toksik Merupakan perubahan biokimia, fungsional atau struktural yang terjadi dalam tubuh Wujud efek toksik dpt berupa gabungan dr perubahan di atas. Mis. Perubahan struktural berakibat tjd perubahan biokimia atau fungsi dr sel. Perubahan biokimia dpt sebabkan perubahan fungsional.

1. Perubahan biokimia Wujud efek toksik berupa perubahan atau kekacauan biokimia dari sel akibat adanya antaraksi zat beracun dan tempat aksi yg sifatnya terbalikan (reversible) Misal trjadi penghambatan respirasi sel, perubahan keseimbangan cairan & elektrolit, dan gangguan hormonal.

Lanjutan… Contoh : sianida menghambat transport elektron, shg mnghambat respirasi sel dan gangguan pasok energi

2. Perubahan Fungsional Wujud efek toksik yg dpt mempengaruhi fungsi homeostasis yg sifatnya terbalikkan (reversible) Misal terjadinya anoksia, gangguan pernafasan, gangguan SSP, hipo/hipertensi, hiperglikemia, perubahan kontraksi/relaksasi otot, hipo/hipertermi

Lanjutan… Contoh : Insektisida organofosfat malation menyebabkan kejangnya otot2 pernafasan sebagai akibat penumpukan asetilkolin yg berlebihan krn hambatan trhdp enzim asetilkolinesterase.

3. Perubahan struktural Wujud efek toksik yg berkaitan dgn perubahan morfologi sel shg terwujud sebagai kekacauan struktural.(dpt reversible/irreversible) Terdapat 3 respon histopatologi krn adanya luka sel yaitu degenerasi, proliferasi, inflamasi

Lanjutan.. Contoh Tetrasiklin dapat menyebabkan terjadinya perlemakan hati Aflatoksin dapat sebabkan nekrosis hati

Nekrosis hati

D. Sifat Efek Toksik Ada 2 jenis yaitu reversible (terbalikkan) ireversible (tak terbalikkan)

Ciri-ciri efek toksik terbalikkan Bila zat toksik dlm tempat kerjanya atau reseptornya habis, maka reseptor akan kembali ke kedudukan semula Efek toksik akan cepat kembali normal Ketoksikan sangat bergantung pd dosis, kecepatan absorbsi, distribusi dan eliminasi zat racun

Ciri-ciri efek toksik takterbalikkan Kerusakan bersifat permanen Paparan berikutnya akan sebabkan kerusakan yg sifatnya sama memungkinkan terjadinya akumulasi efek toksik Paparan dgn dosis yg sangat kecil dlm jangka panjang akan menimbulkan efek toksik yg sama efektifnya dgn paparan dosis besar jangka pendek. Ini berarti zat racun sangat sulit dieliminasi.