Departemen Biologi FKUI INTERAKSI SEL DALAM SISTEM IMUN Asmarinah Departemen Biologi FKUI

Sistem Imun: Respon Imun: Semua sel dan molekul sebagai suatu kesatuan fungsional untuk melawan substansi asing yang masuk ke dalam tubuh Respon Imun: Tanggapan terhadap substansi asing yang masuk ke dalam tubuh Mis, Mikroorganisme: bakter, virus, parasit Molekul besar: protein, polisakarisa

Reaksi Imun (Imunitas): 2 aktifitas yang saling mempengaruhi, yaitu: a. Pengenalan (recognition), untuk: mengenal dan mendeterminasi substansi asing secara spesifik -menyeleksi molekul yang bersifat imunogenik -membedakan komponen sendiri (self) dari substansi asing (nonself)

b. Tanggapan (respon), untuk: - Mengerahkan bermacam-macam sel dan molekul sehingga menghasilkan reaksi yang sesuai dan tepat untuk melawan dan menetralkan substansi/organisme yang masuk

Komponen Imunitas Tubuh: Imunitas natural (Innate immunity) - sudah ada sejak fetus/dilahirkan - bersifat nonspesifik - berperan sebagai garis pertahanan pertama thdp invansi substansi asing 2. Imunitas didapat (Acquired/adaptive immunity) - bersifat spesifik - berkembang karena diinduksi oleh intervensi substansi asing yang masuk (= antigen)

Figure 25-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Elemen yang mendukung imunitas tubuh Imunitas natural Imunitas didapat Resistensi Resistensi tidak berubah pada interaksi berikutnya Resistensi menjadi lebih baik pada infeksi berikutnya Soluble factors Lisozim, komplemen, interferon Antibodi, sitokin Cells Epitel permukaan & mukosa, fagosit, sel NK Limfosit T dan Limfosit B

Patogen (infectious agents) bila mengintervensi tubuh mula-mula akan berhadapan dengan elemen sistem imun natural (innate). Bila sistem imun natural dapat dirusak, patogen akan berhadapan dengan sistem imun adaptif  bereaksi secara spesifik untuk mengeliminasi & menghancurkan patogen. Sistem imun adaptif menghasilkan imun memory  memberi reaksi sejenis yang lebih baik pada infeksi/ intervensi patogen yang sama berikutnya.

Figure 25-5 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Elemen/unsur yang terlibat dalam innate immunity 1 Elemen/unsur yang terlibat dalam innate immunity 1. Permukaan luar tubuh - epidermis kulit adalah barier efektif untuk mencegah penetrasi mikroorganisme. - mukosa nasofaring, saluran pencernaan, saluran pernafasan dan genitourinarius dilengkapi barier fisik (silia) dan kimia (enzim) untuk melawan/ mengham bat masuknya mikroorganisme. 2. Fagosit sel yang memfagosit mikroorganisme/partikel yang melewati epitel  sistem retikuloendotelial  diproduksi oleh sel-sel primordia (stem cells) dalam sumsum tulang: sel makrofag dlm jaringan netrofil & monosit dalam darah

3. Sel NK  leukosit yg dapat mengenali perubahan- perubahan permukaan sel yg diinfeksi virus  NK akan berkontak (bind) dan membunuh sel terinfeksi. 4. Soluble factors - interferon  protein diproduksi sel terinfeksi virus & limfosit  mengaktifkan sel NK & menginduksi resistensi sel yang berdekatan dg sel terinfeksi. - komplemen  protein serum aktifasi komplemen dpt menyelubungi bakteri shg menarik (ready) utk difagosit  opsonosasi. menyebabkan lisis membran sel bakteri  lytic pathway

Sel-sel yang terlibat dalam sistem imun spesifik Sel-sel yang terlibat dalam sistem imun spesifik.  berasal dari “stem cells” yang pluripoten di dalam sumsum tulang (bone marrow), melalui proses hematopoeisis. Terbagi dalam 2 jalur diferensiasi: 1. jalur mieloid  memproduksi fagosit dan sel-sel lain 2. jalur limfoid  memproduksi limfosit Jalur mieloid  fagosit dibedakan menjadi 2 jenis : - monosit  fagosit yang dapat meninggalkan sistem vaskuler & berubah menjadi fagosit jaringan  makrofag - polimorfonukleus  neutrofil, basofil & eosinofil

Sel Monosit Sel Eosinofil

Jalur Limfoid Limfosit diproduksi dalam sumsum tulang, beredar dalam sirkulasi dan sistem limfoid & menempati organ-organ limfoid. Limfosit berinteraksi & mengenal antigen melalui reseptor antigen dipermukaan selnya. Ada 2 macam limfosit, berdasarkan marka protein membran sel: - limfosit B : marka protein CD11 - limfosit T : marka protein CD3

Figure 25-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Limfosit B  diproduksi & berkembang dalam sumsum tulang. Mempunyai reseptor antigen mol. Ab yang terfiksasi membran sel pada Ch terminalnya. Bila sel B naive kontak dengan Ag, sel B berproliferasi & berdiferensiasi menjadi sel B memori yang mensekresi Ab spesifik, disebut sel plasma.

Limfosit T Berkembang dari stem cells dalam sumsum tulang, bermigrasi ke dalam timus dan berdiferensiasi menjadi sel T matur. Sel T matur mengekspresikan “antigen binding protein” dipermukaan selnya, disebut reseptor sel T (TCR)  terdiri dari 2 protein subunit  atau , dihubungkan oleh ikatan disulfida. TCR mengenal Ag dipermukaan sel yang berasosiasi/ dipresentasikan molekul MHC (HLA). Bila sel T naive kontak dengan Ag  sel T berproliferasi & berdiferensiasi menjadi sel T memori dan sel efektor.

Figure 25-45 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Subpopulasi sel T : Sel T helper (TH) & sel T sitotoksik (TC)  dibedakan berdasarkan marka protein membran sel  CD4 pada TH dan CD8 pada TC. TH setelah kontak dengan Ag berubah menjadi efektor yang mensekresi sitokin (limfokin)  mengaktifkan sel B, TC , sel-sel fagosit dan efektor lainnya. TC setelah kontak dengan Ag berubah menjadi efektor yang memediasi reaksi sitotoksik  membunuh/melisis sel yang mengekspresikan Ag : - sel terinfeksi virus - sel terinfeksi mikroorganisme intrasel - sel tumor - sel alograf

Antigen Presenting Cells (APC) Antigen Presenting Cells (APC). Sel yang memproses/mengolah Ag dan kemudian mempresentasikannya sehingga dapat dikenal oleh sistem imun humoral & seluler. Macam APC: - Sel dendritik dalam kel limfoid - Sel Langerhans di kulit - Sel Kupfer di hati - Monosit/makrofag APC mengambil Ag dengan fagositosis atau endositosis  mengekspresikannya kembali dalam bentuk fragmen antigen yang berasosiasi dengan MHC (HLA).

Major Histocompatibility Complex (MHC) Protein membran sel, diekspresikan oleh kelompok gen (gene cluster) yang terangkai sempurna (tight linkage). Produk MHC berperan penting dalam pengenalan Ag antar sel dan diskriminasi self dari nonself  menentukan kompatibilitas jaringan antar individu dalam satu spesies  disebut transplantation antigen. Pada sistem imun MHC berpengaruh pada kreasi respon humoral dan seluler (cell mediated)  sel TH & TC mengenal Ag yang berasosiasi dengan molekul MHC  MHC menentukan repertoire (daftar) Ag yang dapat direspon TH & TC  MHC berimplikasi pada suseptibilitas thd penyakit & autoimun.

Figure 25-49 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

MHC adalah kumpulan gen (gene array); pada manusia terletak pada khromosom 6 disebut kompleks HLA, pada tikus terletak pada khromosom 17 disebut kompleks H2. HLA mengkode 3 macam molekul : HLA klas I, klas II & klas III. HLA klas I dikode oleh regio A, B dan C HLA klas II dikode oleh regio DP, DQ, DR Setiap regio mempunyai alel yang sangat majemuk  mempunyai variasi sangat besar, meskipun pada saudara sekandung.

Figure 25-51 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Molekul HLA klas I mempresentasikan Ag yang dikenal TC  terdapat pada semua sel berinti. Molekul HLA klas II mempresentasikan Ag yang dikenal TH  terdapat pada antigen presenting cells (APC)  makrofag, sel dendritik, limfosit B, dll.

Imunitas humoral Diperankan oleh antibodi, protein yg tdpt dalam serum & cairan tubuh mamalia  merupakan fraksi  globulin disebut imunoglobulin (Ig) Diproduksi dan disekresikan oleh limfosit B yang distimulasi antigen (sensitized B lymphocytes) sehingga berubah menjadi sel plasma. Berfungsi sebagai efektor untuk mengikat antigen yang bebas (tidak terikat atau merupakan bagian sel), menetralkan atau mengeliminasinya dari dalam tubuh.

Molekul Ig. Terdiri dari protein BM 150. 000 Molekul Ig. Terdiri dari protein BM 150.000., disusun oleh 4 subunit: 2 rantai H (heavy chain) masing-masing berpasangan dengan (2) rantai L (light chain). Setiap subunit dihubungkan dengan pasangan (komplemennya) oleh ikatan disulfida. Terbagi atas: domain V  bagian aminoterminal, bervariasi & menentukan spesifisitas Ig terhadap Ag. Bag. Ujung (aminoterminal) bermodifikasi & berfungsi sebagai “antigen binding site”. domain C  konstan, identik pada Ig sejenis.

Ada 5 klas Ig pada semua spesies (isotip), ditentukan oleh rantai H yang mengkonstruksinya IgG – bagian terbesar Ig dalam serum normal, meliputi 70 – 75% total Ig. Terdistribusi intra dan ekstravaskular. Antibodi dominan pada respon imun sekunder, terutama sebagai anti-toxin. IgM – meliputi 10% total Ig. Berbentuk pentamer, terdistribusi intravaskular, Sebagai antibodi predominan pada respon awal (“early response”) infeksi mikroorganisme.

IgA – meliputi 15 – 20% total Ig IgA – meliputi 15 – 20% total Ig. Berbentuk dimer dilengkapi “secretory component”, disebut sIgA Predominan pada sekret seromukosa spt saliva, sekret tracheobronkhial, genitourinarius dll. IgD – Kurang dari 1% total Ig. Imunoglobulin yg terfiksasi pada membran sel limfosit B. Berfungsi sbg Ag reseptor & menstimulasi deferensiasi sel B menjadi sel plasma. IgE – Mempunyai proporsi sangat kecil, berasosiasi pada permukaan basofil dan sel mast. Berperan pada imunitas thd parasit (helminthes) dan penyakit hipersensitivitas spt asma.

Respon imun berlangsung dalam beberapa fase : 1 Respon imun berlangsung dalam beberapa fase : 1. Fase kognitif  pengenalan antigen dengan pengikatan (binding) antigen pada reseptor spesifik di permukaan limfosit. limfosit B  mengikat Ag pada Ig permukaan. limfosit T  mengikat fragmen Ag – MHC (HLA) pada TCR. 2. Fase aktifasi - limfosit berproliferasi  expansi klonal dari limfosit spesifik terhadap antigen tsb. - limfosit berdiferensiasi limfosit B  secreting cells (sel plasma)  Ab mengikat Ag bebas (soluble Ag).

limfosit T  mediated killing  mengaktifkan makrofag membunuh mikroba intraseluler.  melisis sel yang mengekspresikan Ag asing atau Ag virus. 3. Fase efektor  eliminasi dan/atau netralisasi Ag. Memerlukan partisipasi sel-sel nonlimfoid  secara kolektif disebut sel-sel efektor. Kompleks Ag-Ab difagosit sel-sel polimorfonukleus & mononukleus (dlm sirkulasi). ~ mengaktifkan sistem komplemen utk melisis & fagosit mikroorganisme. Limfosit T tersensitasi mensekresi sitokin  mengaktifkan sitolisis & fagositosis.

Kelainan / malfungsi sistem imun Kelainan / malfungsi sistem imun. Sistem imun yang bekerja tidak normal  memberi respon / reaksi tidak normal  menyebabkan konsekuensi patologi tertentu pada individu ybs. 1. Reaksi hipersensitivitas  respon berlebihan  reaksi alergi. Dipicu overproduksi IgE; kompleks IgE-Ag mengaktifkan sel mast mengalami degranulasi menghasilkan histamin  alergi. 2. Autoimun  mengenal komponen self sebagai Ag asing. Sistemik lupus erimatosus Rematik  Rhematoid arthritis, Diabetes tipe I, Rematik jantung.

3. Imunodefisiensi  sistem imun kehilangan kapasitasnya mengenal dan mengeliminasi Ag. Ex. Bayi lahir dengan kegagalan sintesis enzim adenosin deaminase (ADA)  sistem imun gagal bereaksi dengan hampir semua jenis Ag  diisolasi dalam ruang steril  hanya dapat diatasi dengan terapi gen. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)  sel TH dirusak oleh infeksi HIV  immune paralysis  suseptibel terhadap infeksi mikroorganisme, virus dan maligna.

TERIMA KASIH