PRINSIP DASAR SISTEM IMUN OLEH : Purnomo Soeharso Departemen Biologi Medik FKUI

Imunitas : Daya tahan tubuh untuk melawan penyakit  melawan infeksi Imunitas : Daya tahan tubuh untuk melawan penyakit  melawan infeksi. Semua sel dan molekul yang terlibat dalam imunitas tubuh, merupakan suatu kesatuan fungsional disebut : sistem imun. Tanggap (respon) terhadap substansi asing yang masuk ke dalam tubuh, secara kolektif disebut respon imun . Definisi spesifik : Imunitas adalah reaksi untuk melawan substansi asing yang masuk ke dalam tubuh seperti mikroorganisme (bakteri, virus, parasit) & molekul besar (protein, polisakharida). Reaksi yang terjadi meliputi reaksi seluler dan molekul.

Manfaat imunologi untuk kesehatan / kedokteran 1 Manfaat imunologi untuk kesehatan / kedokteran 1. Sistem imun dapat dimanipulasi agar fungsi sistem imun dapat dikontrol untuk melawan penyakit. Manipulasi sistem imun dapat dilakukan dengan: - memanipulasi antigen asing yang masuk – vaksinasi - memanipulasi pertemuan substansi asing dengan sel/molekul sistem imun – imunoterapi. Contoh : vaksinasi terhadap smallpox oleh Edward Jenners (1758). Observasi Jenners  pemerah susu yang menderita smallpox setelah sembuh jarang/tidak pernah terkena smallpox untuk kedua kalinya.

Suntikkan cairan dari lesi cowpox ke anak umur 8 th beberapa minggu Suntikkan cairan dari lesi cowpox ke anak umur 8 th beberapa minggu. - Setelah selesai, anak tersebut diinfeksi virus smallpox  tidak sakit (kebal terhadap smallpox). Metoda Jenners disebut vaksinasi (vaccine – dari sapi)  metoda vaksinasi dipakai secara luas untuk mengin-duksi imunitas terhadap bermacam-macam penyakit.

2. Reaksi imun in vitro dan in vivo dapat dimanfaatkan untuk : diagnosis & terapi penyakit infeksi dan/atau terpapar toksin. Contoh : antibodi terhadap virus/bakteri dalam darah dipakai sebagai indikator perkembangan penyakit. Antibodi terhadap toksin/bisa digunakan untuk mengobati penderita terpapar toksin/bisa i.e pasien digigit ular, dsb.

Komponen imunitas tubuh : 1 Komponen imunitas tubuh : 1. Innate/natural immunity - imunitas yang sudah ada sejak fetus/dilahirkan. - bersifat nonspesifik  imunitas nonspesifik - berperan sebagai garis pertahanan pertama terhadap invasi substansi asing ke dalam tubuh. 2. Acquired/adaptive immunity - imunitas yang didapat - bersifat spesifik  imunitas spesifik - berkembang karena diinduksi/distimulasi oleh intervensi substansi asing yang masuk ke dalam tubuh. - substansi asing yg menginduksi imunitas spesifik disebut antigen.

Elemen/struktur yang mendukung imunitas tubuh. Innate / natural immunity Adaptive/acquired Resistensi Resistensi tidak berubah pada infeksi berikutnya Resistensi menjadi lebih baik pada infeksi berikutnya Soluble factors Lisozim, komplemen, interferon Antibodi Cells Epitel permukaan & mukosa, fagosit, sel NK Limfosit T

Patogen (infectious agents) bila mengintervensi tubuh mula-mula akan berhadapan dengan elemen sistem imun natural (innate). Bila sistem imun natural dapat dirusak, patogen akan berhadapan dengan sistem imun adaptif  bereaksi secara spesifik untuk mengeliminasi & menghancurkan patogen. Sistem imun adaptif menghasilkan imun memory  memberi reaksi sejenis yang lebih baik pada infeksi/ intervensi patogen yang sama berikutnya.

Elemen/unsur yang terlibat dalam innate immunity 1 Elemen/unsur yang terlibat dalam innate immunity 1. Permukaan luar tubuh - epidermis kulit adalah barier efektif untuk mencegah penetrasi mikroorganisme. - mukosa nasofaring, saluran pencernaan, saluran pernafasan dan genitourinarius dilengkapi barier fisik (silia) dan kimia (enzim) untuk melawan/ mengham bat masuknya mikroorganisme. 2. Fagosit sel yang memfagosit mikroorganisme/partikel yang melewati epitel  sistem retikuloendotelial  diproduksi oleh sel-sel primordia (stem cells) dalam sumsum tulang: sel makrofag dlm jaringan netrofil & monosit dalam darah

3. Sel NK  leukosit yg dapat mengenali perubahan- perubahan permukaan sel yg diinfeksi virus  NK akan berkontak (bind) dan membunuh sel terinfeksi. 4. Soluble factors - interferon  protein diproduksi sel terinfeksi virus & limfosit  mengaktifkan sel NK & menginduksi resistensi sel yang berdekatan dg sel terinfeksi. - komplemen  protein serum aktifasi komplemen dpt menyelubungi bakteri shg menarik (ready) utk difagosit  opsonosasi. menyebabkan lisis membran sel bakteri  lytic pathway

Inflamasi Adalah reaksi respon tubuh terhadap injury (cedera) karena invasi mikroorganisma/partikel asing atau jejas lain. Reaksi inflamasi menyebabkan elemen sistem imun dikerahkan ke situs infeksi Reaksi inflamasi meliputi : 1. Peningkatan suplai darah ke tempat infeksi. 2. Peningkatan permeabilitas kapiler darah karena retraksi endotel kapiler darah  menyebabkan molekul besar (protein serum) keluar menuju ke tempat infeksi. 3. Leukosit terutama neutrofil dan monosit keluar dari kapiler menuju ke situs infeksi karena chemotaksis.

Tanda-tanda inflamasi : rubor  merah. tumor  bengkak. kalor.  panas Tanda-tanda inflamasi : rubor  merah tumor  bengkak kalor  panas dolor  sakit  functio laesa (kehilangan fungsi) jaringan yang terinfeksi.

Specific/acquired immunity Imunitas yang didapat karena induksi & pemaparan (exposure) pada substansi asing (antigen). Sifat dasar imunitas spesifik - menghasilkan “immune memory”  memberi respon lebih efektif pada infeksi yang sama berikutnya  prinsip dasar vaksinasi. - menghasilkan respon yang fokus pada antigen yang menginvasi tubuh dan mengeliminasinya  meningkatkan kapasitas protektif innate immunity.

Imunitas spesifik diperankan oleh 2 sistem imun : 1 Imunitas spesifik diperankan oleh 2 sistem imun : 1. Imunitas humoral : dibawakan oleh molekul (protein) serum yang mengenal dan mengeliminasi antigen bebas (tidak terikat/bukan bagian) sel  disebut antibodi  mengikat dan bereaksi dengan antigen secara spesifik. 2. Imunitas seluler (cell mediated immunity) : dibawakan oleh sel  limfosit T, mengenal antigen dipermukaan sel atau antigen nonself dan menghancurkan sel yang mengekspresikan antigen tsb. Antibodi dan limfosit T spesifik dapat ditransfer secara pasif ke individu yang belum imun (naive)  imunisasi pasif.

Respon humoral dan seluler terhadap stimulasi antigen mempunyai ciri/sifat yang mendasar (fundamental). 1. Specificity Respon imun adalah spesifik terhadap antigen tertentu. Antibodi atau limfosit dapat mengenal bagian dari protein komplex atau molekul besar lainnya. Bagian molekul yang dikenali antibodi atau limfosit secara spesifik disebut determinan atau epitop. 2. Diversity Tubuh manusia mempunyai sistem imun yang berpotensi mengenal antigen di lingkungan hidupnya. Limfosit yang mempunyai spesifisitas thd antigen di dlm tubuh seluruhnya disebut “lymphocyte repertoire”  diperkirakan dapat mendeferensiasi 109 determinan.

Bila suatu limfosit terinduksi antigen  limfosit akan berproliferasi membentuk satu klon spesifik  “clonal selection theory”. 3. Memory Respon imun terhadap antigen akan meningkat efektifitasnya apabila terpapar/bertemu antigen yang sama untuk kedua kali dan seterusnya  disebut “immunological momory” & diperankan oleh “memory cells”. 4. Self limitation Respon imun yang normal akan menurun dan menghilang beberapa waktu setelah stimulasi dihentikan

5. Descrimination of self from nonself Dapat membedakan antigen asing dari komponen sendiri. Limfosit akan bereaksi terhadap stimulasi antigen asing tetapi tidak memberi respon pada molekul & komponen sendiri  toleransi imun (immune tolerance). Kegagalan toleransi imun pada komponen sendiri  kelainan/penyakit autoimun  menimbulkan konsekuensi patologi tertentu.

Organ-organ yang terlibat dalam sistem imun Organ-organ yang terlibat dalam sistem imun. Organ-organ dalam sistem imun dibedakan menjadi 2 golongan berdasarkan fungsinya dlm sistem imun : - organ limfoid primer (sentral). - organ limfoid sekunder (periferal). Limfosit imatur akan mengalami maturasi shg menjadi matur didalam organ limfoid primer  menjadi sel imunokompeten. Pada mamalia organ limfoid primer adalah : - sumsum tulang (bone marrow)  maturasi sel B - timus  maturasi sel T

Organ limfoid sekunder  mengambil antigen dari jaringan atau dari darah (sirkulasi) & memberi tempat sel imunokompeten untuk berinteraksi secara efektif dengan antigen. Limfonodus mengkoleksi antigen dari cairan intraseluler jaringan. Lien (limpa/spleen) menyaring antigen dalam darah & sirkulasi  sehingga dapat merespon infeksi sistemik. Mucosa associated lymphoid tissue (MALT) pada traktus respiratorius, digestivus, genitourinarius  (Peyer’s patch, tonsil, adenoid) menangkap Ag yang masuk via membran mukosa.

Sel-sel yang terlibat dalam sistem imun spesifik Sel-sel yang terlibat dalam sistem imun spesifik. Semua sel dalam sistem imun (spesifik) berasal dari “stem cells” yang pluripoten di dalam sumsum tulang (bone marrow), berkembang melalui proses hematopoeisis. Terbagi dalam 2 jalur diferensiasi: 1. jalur mieloid  memproduksi fagosit dan sel-sel lain 2. jalur limfoid  memproduksi limfosit Fagosit dibedakan menjadi 2 jenis : - monosit  fagosit yang dapat meninggalkan sistem vaskuler & berubah menjadi fagosit jaringan  makrofag - polimorfonukleus  neutrofil, basofil & eosinofil

Limfosit diproduksi dalam sumsum tulang, beredar dalam sirkulasi dan sistem limfoid & menempati organ-organ limfoid. Limfosit berinteraksi & mengenal antigen melalui reseptor antigen dipermukaan selnya. Ada 2 macam limfosit : limfosit B & limfosit T  dibedakan berdasarkan marka protein membran sel  CD3 pada sel T ; CD11 pada sel B. Limfosit B  diproduksi & berkembang dalam sumsum tulang. Mempunyai reseptor antigen mol. Ab yang terfiksasi membran sel pada Ch terminalnya. Bila sel B naive kontak dengan Ag, sel B berproliferasi & berdiferensiasi menjadi sel B memori yang mensekresi Ab spesifik, disebut sel plasma.

Limfosit T Berkembang dari stem cells dalam sumsum tulang, bermigrasi ke dalam timus dan berdiferensiasi menjadi sel T matur. Sel T matur mengekspresikan “antigen binding protein” dipermukaan selnya, disebut reseptor sel T (TCR)  terdiri dari 2 protein subunit  atau , dihubungkan oleh ikatan disulfida. TCR mengenal Ag dipermukaan sel yang berasosiasi/ dipresentasikan molekul MHC (HLA). Bila sel T naive kontak dengan Ag  sel T berproliferasi & berdiferensiasi menjadi sel T memori dan sel efektor.

Subpopulasi sel T : Sel T helper (TH) & sel T sitotoksik (TC)  dibedakan berdasarkan marka protein membran sel  CD4 pada TH dan CD8 pada TC. TH setelah kontak dengan Ag berubah menjadi efektor yang mensekresi sitokin (limfokin)  mengaktifkan sel B, TC , sel-sel fagosit dan efektor lainnya. TC setelah kontak dengan Ag berubah menjadi efektor yang memediasi reaksi sitotoksik  membunuh/melisis sel yang mengekspresikan Ag : - sel terinfeksi virus - sel terinfeksi mikroorganisme intrasel - sel tumor - sel alograf

Antigen Precenting Cells (APC) Antigen Precenting Cells (APC). Sistem imun humoral & seluler diaktifkan oleh TH yang mengenal Ag dipermukaan sel berasosiasi dengan MHC. Ag dipresentasikan oleh antigen presenting cells (APC)  makrofag, limfosit B, sel-sel dendritik. APC mengambil Ag dengan fagositosis atau endositosis  mengekspresikannya kembali dalam bentuk fragmen antigen yang berasosiasi dengan MHC (HLA).

Major Histocompatibility Complex (MHC) Protein membran sel, diekspresikan oleh kelompok gen (gene cluster) yang terangkai sempurna (tight linkage). Produk MHC berperan penting dalam pengenalan Ag antar sel dan diskriminasi self dari nonself  menentukan kompatibilitas jaringan antar individu dalam satu spesies  disebut transplantation antigen. Pada sistem imun MHC berpengaruh pada kreasi respon humoral dan seluler (cell mediated)  sel TH & TC mengenal Ag yang berasosiasi dengan molekul MHC  MHC menentukan repertoire (daftar) Ag yang dapat direspon TH & TC  MHC berimplikasi pada suseptibilitas thd penyakit & autoimun.

MHC adalah kumpulan gen (gene array); pada manusia terletak pada khromosom 6 disebut kompleks HLA, pada tikus terletak pada khromosom 17 disebut kompleks H2. HLA mengkode 3 macam molekul : HLA klas I, klas II & klas III. HLA klas I dikode oleh regio A, B dan C HLA klas II dikode oleh regio DP, DQ, DR Setiap regio mempunyai alel yang sangat majemuk  mempunyai variasi sangat besar, meskipun pada saudara sekandung.

Molekul HLA klas I mempresentasikan Ag yang dikenal TC  terdapat pada semua sel berinti. Molekul HLA klas II mempresentasikan Ag yang dikenal TH  terdapat pada antigen presenting cells (APC)  makrofag, sel dendritik, limfosit B, dll.

Imunitas humoral Diperankan oleh antibodi, protein yg tdpt dalam serum & cairan tubuh mamalia  merupakan fraksi  globulin disebut imunoglobulin (Ig) Diproduksi dan disekresikan oleh limfosit B yang distimulasi antigen (sensitized B lymphocytes) sehingga berubah menjadi sel plasma. Berfungsi sebagai efektor untuk mengikat antigen yang bebas (tidak terikat atau merupakan bagian sel), menetralkan atau mengeliminasinya dari dalam tubuh.

Molekul Ig. Terdiri dari protein BM 150. 000 Molekul Ig. Terdiri dari protein BM 150.000., disusun oleh 4 subunit: 2 rantai H (heavy chain) masing-masing berpasangan dengan (2) rantai L (light chain). Setiap subunit dihubungkan dengan pasangan (komplemennya) oleh ikatan disulfida. Terbagi atas: domain V  bagian aminoterminal, bervariasi & menentukan spesifisitas Ig terhadap Ag. Bag. Ujung (aminoterminal) bermodifikasi & berfungsi sebagai “antigen binding site”. domain C  konstan, identik pada Ig sejenis.

Variasi molekul imunoglobulin : Ditentukan oleh determinan pada molekul Ig, apabila molekul Ig digunakan sebagai antigen (imunogen) untuk menginduksi pembentukan anti Ig (antibodi). 1. Variasi isotip  ditentukan determinan isotip  determinan pada domain Ch dan Cl yang membedakan Ig dalam/antar spesies. 2. Variasi alotip  ditentukan oleh perbedaan as. amino rantai H dan rantai L yang dikode oleh alel yang berbeda  diekspresikan oleh individu dalam satu spesies.

3. Variasi idiotip – ditentukan oleh variasi Vh dan Vl yang membentuk Ag binding site  menentukan spesifisitas Ig terhadap Ag.

Ada 5 klas Ig pada semua spesies (isotip), ditentukan oleh rantai H yang mengkonstruksinya IgG – bagian terbesar Ig dalam serum normal, meliputi 70 – 75% total Ig. Terdistribusi intra dan ekstravaskular. Antibodi dominan pada respon imun sekunder, terutama sebagai anti-toxin. IgM – meliputi 10% total Ig. Berbentuk pentamer, terdistribusi intravaskular, Sebagai antibodi predominan pada respon awal (“early response”) infeksi mikroorganisme.

IgA – meliputi 15 – 20% total Ig IgA – meliputi 15 – 20% total Ig. Berbentuk dimer dilengkapi “secretory component”, disebut sIgA Predominan pada sekret seromukosa spt saliva, sekret tracheobronkhial, genitourinarius dll. IgD – Kurang dari 1% total Ig. Imunoglobulin yg terfiksasi pada membran sel limfosit B. Berfungsi sbg Ag reseptor & menstimulasi deferensiasi sel B menjadi sel plasma. IgE – Mempunyai proporsi sangat kecil, berasosiasi pada permukaan basofil dan sel mast. Berperan pada imunitas thd parasit (helminthes) dan penyakit hipersensitivitas spt asma.

Respon imun berlangsung dalam beberapa fase : 1 Respon imun berlangsung dalam beberapa fase : 1. Fase kognitif  pengenalan antigen dengan pengikatan (binding) antigen pada reseptor spesifik di permukaan limfosit. limfosit B  mengikat Ag pada Ig permukaan. limfosit T  mengikat fragmen Ag – MHC (HLA) pada TCR. 2. Fase aktifasi - limfosit berproliferasi  expansi klonal dari limfosit spesifik terhadap antigen tsb. - limfosit berdiferensiasi limfosit B  secreting cells (sel plasma)  Ab mengikat Ag bebas (soluble Ag).

limfosit T  mediated killing  mengaktifkan makrofag membunuh mikroba intraseluler.  melisis sel yang mengekspresikan Ag asing atau Ag virus. 3. Fase efektor  eliminasi dan/atau netralisasi Ag. Memerlukan partisipasi sel-sel nonlimfoid  secara kolektif disebut sel-sel efektor. Kompleks Ag-Ab difagosit sel-sel polimorfonukleus & mononukleus (dlm sirkulasi). ~ mengaktifkan sistem komplemen utk melisis & fagosit mikroorganisme. Limfosit T tersensitasi mensekresi sitokin  mengaktifkan sitolisis & fagositosis.

Kelainan / malfungsi sistem imun Kelainan / malfungsi sistem imun. Sistem imun yang bekerja tidak normal  memberi respon / reaksi tidak normal  menyebabkan konsekuensi patologi tertentu pada individu ybs. 1. Reaksi hipersensitivitas  respon berlebihan  reaksi alergi. Dipicu overproduksi IgE; kompleks IgE-Ag mengaktifkan sel mast mengalami degranulasi menghasilkan histamin  alergi. 2. Autoimun  mengenal komponen self sebagai Ag asing. Sistemik lupus erimatosus Rematik  Rhematoid arthritis, Diabetes tipe I, Rematik jantung.

3. Imunodefisiensi  sistem imun kehilangan kapasitasnya mengenal dan mengeliminasi Ag. Ex. Bayi lahir dengan kegagalan sintesis enzim adenosin deaminase (ADA)  sistem imun gagal bereaksi dengan hampir semua jenis Ag  diisolasi dalam ruang steril  hanya dapat diatasi dengan terapi gen. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)  sel TH dirusak oleh infeksi HIV  immune paralysis  suseptibel terhadap infeksi mikroorganisme, virus dan maligna.

Thank You & Good Luck