Oleh : dr. Yekti Hartati Effendi DASAR MOLEKULER PATOGENESIS PENYAKIT Oleh : dr. Yekti Hartati Effendi Program Ekstensi S1 GIZI MASYARAKAT 2008/2009

PARADIGMA (ALUR PIKIR) Biologi molekuler adalah ilmu yg mempelajari organisme (makhluk hidup) pd tingkat molekul. Setiap oganisme (tmsk manusia) terdiri dari sel, dan sel terdiri dari sejumlah besar molekul Shg struktur maupun fungsi yg ditunjukkan oleh organisme adalah sesuatu yg hidup (a living entity) ditentukan oleh molekul tsb.

DASAR MOLEKULER PENYAKIT Mrpk kajian terbaru dlm ilmu kedokteran yg mempelajari dasar molekuler berbagai penyakit. The molecular basis of disease Pengertian penyakit (disease) dasarnya tjd krn fungsi2 normal tubuh, dgn atau tanpa perubahan struktur yg dpt dideteksi Paradigma biomolekuler  setiap penyakit dgn berbagai gejala yg ditimbulkan olehnya pd dasarnya tjd adanya perubahan dlm molekul.

DEMAM (FEVER) Penyakit infeksi umumnya disertai peningkatan suhu tubuh Infeksi tjd adanya invasi adanya suatu mikroorganisme merangsang sel2 tertentu utk mensekresi 2 jenis molekul, yaitu : Tumor nekrosis faktor alfa (TNF-) Interlikuin 1 (IL-1) Kedua molekul diketahui mjd penyebab timbulnya demam. Dasar molekuler kenaikan suhu badan adlh sekeresi berlebihan dari TNF- dan IL-1

PENGERTIAN OKSIDAN & RADIKAL BEBAS Kedua jenis senyawa memiliki sifat2 yg mirip & sering menghasilkan akibat yg sama walaupun prosesnya berbeda Contoh : H2O2 (Hidrogen Peroksida)  oksidan GSH + H2O2 GSSG + 2H2O (glutation) OH (Radikal hidroksil)  radikal bebas GSH + OH H2O + GS (radikal glutation) GS + GS GSSG (Gugus sulfhidril glutation)

PENGERTIAN ILMU KIMIA OKSIDAN DAN RADIKAL BEBAS Senyawa penerima elektron (electron acceptor) Senyawa yg dpt menarik alektron Contoh : Ion Ferri (Fe+++) Fe+++ + e- Fe++ (Ferro) Radikal bebas : atom atau molekul (kumpulan atom) yg memiliki elektron yg tak berpasangan (unpaired electron) Contoh : atom oksigen atau molekul air

SIFAT RADIKAL BEBAS Reaktifitas tinggi, krn cenderung menarik elektron Dpt mengubah suatu molekul mjd suatu radikal Radikal bebas adlh oksidan meskipun tdk setiap oksidan adlh radikal bebas

SUMBER (ASAL) OKSIDAN Dari tubuh sendiri, senyawa yg sebenarnya berasal dari proses biologik normal (fisiologis) namun, oleh suatu sebab tdpt dlm jml besar.  Biasanya berasal dari oksigen, disebut senyawa oksigen reaktif, cth : ion superoksid (O2-)  Berasal dr hidrogen peroksida (H2O2), yaitu radikal hidroksil (OH) Luar tubuh, misal : obat-obatan atau senyawa pencemar (polutan) Dari proses peradangan Akibat radiasi

AKIBAT OKSIDAN Menimbulkan kerusakan sel Mjd penyebab / mendasari berbagai keadaan patologis (kardiovaskuler, DM, karsinogenesis, penyakit respiratorik) Gangguan sistem tanggap kebal Proses penuaan (aging)

PENGERTIAN HORMON Istilah hormon artinya menggerakkan (to set in motion) Adrenalin hormon pertama yg ditemukan oleh Takamine (1901) Hormon adlh senyawa kimia di sekresi oleh suatu sel (sel endokrin), langsung masuk ke dlm aliran darah kemudian ditangkap oleh sel lain (sel sasaran / target cells) Efek hormon : menimbulkan perubahan tertentu pd sel sasaran

KELENJAR EKSOKRIN Kelenjar eksokrin menyalurkan produknya keluar tubuh melalui saluran khusus, contoh : kelenjar ludah ke saluran pencernaan makanan Kelenjar keringat ke permukaan kulit Kelenjar air mata melalui saluran air mata Pd keadaan patologik, hormon tertentu dpt dihasilkan oleh sel yg biasanya tdk mensekresi hormon. Sekresi tak wajar ini disebut sekresi ektopik

MEKANISME KERJA HORMON Berdasarkan sifat kelarutan, dibagi 2 : Larut dlm air  hidrofilik Tdk larut dlm air  hidrofobik Hormon hrs diangkut melalui aliran darah Sifat membran sel hanya dpt ditembus oleh senyawa hidrofobik Hormon adlh sarana komunikasi antar sel Manusia adlh organisme multi sel

MOLEKUL SINYAL Hormon adlh mrpk molekul sinyal yg mjd sarana komunikasi sel Molekul sinyal disekresi oleh sel endokrin, diangkut melalui aliran darah & ditangkap oleh sel sasaran melalui reseptor yg khas (khusus) utk sinyal tsb.

HORMON HIDROFOBIK Tdk larut air Dpt menembus membran sel Menggunakan reseptor yg terletak di dlm sitosol Mekanisme molekuler hormon berbeda : hormon hidrofobik seragam, sedangkan hormon hidrofilik tdk seragam

HORMON HIDROFILIK Larut air Tdk dpt menembus membran Menggunakan reseptor yg terpapar pd permukaan membran sel Pesan yg dibawa oleh hormon hidrofiik dialihkan melalui molekul transduktor yg sebagian terletak pd membran sel & sebagian lain terletak di dlm sitosol

JENIS RESEPTOR TRANSMEMBRAN Reseptor transmembran adlh reseptor yg digunakan pd mekanisme molekuler hormon hidrofilik, ada 3 jenis : Reseptor terkait protein G (singkatan dari Guanosin binding protein). Reseptor katalitik Reseptor terkait enzim yg masing2 reseptor menggunakan alur transduksi yg berbeda

MODULASI HORMON Aktivitas hormon perlu di modulasi (pengaturan/ pengendalian) agar tak tjd efek yg berlebihan. Bila tak diperlukan aktivitas hormon akan dihentikan melalui mekanisme feedback inhibition. Amplifikasi sinyal diperlukan krn kadar hormon ekstrasel umumnya sangat rendah

RESEPTOR TERIKAT PROTEIN-G Transduksi sinyal melalui jenis reseptor melibatkan 3 molekul terkait membran, yaitu: Molekul reseptor Molekul protein-G (dpt mengikat GDP atau GTP) Molekul efektor  berupa suatu enzim, yaitu adenilil siklase (Acy) atau fosfolipase C- (PLC- )

MOLEKUL EFEKTOR (ENZIM) Adenilil siklase (Acy) menghasilkan AMP siklin, cyclic AMP melalui reaksi : ATP cAMP + PPi PLC- memecah fosfolipida khusus, yaitu fosfatidilinositol bifosfat (PIP2), menghasilkan inositol trifosfat (PIP3) dan diasil gliserol (DAG) : PIP2 PIP3 + DAG Acy PLC- 

TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT PROTEIN-G (1/4) Banyak hormon menggunakan reseptor terkait protein-G Sebagian menggunakan alur transduksi melalui Acy (alur cAMP) Sebagian lain melalui alur PLC- (alur PI, fosfatidilinositol) Protein-G terdiri dari 3 sub unit, yaitu , ,  Dlm bentuk tak aktif, sub unit- mengikat GDP Dlm bentuk aktif, sub unit- mengikat GTP

TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT PROTEIN-G (2/4) Tahapan transduksi sinyal Bila reseptor mengikat ligan, reseptor akan teraktifasi & akan mengikat protein-G Setelah protein-G terikat, subunit  melepas GDP dan mengikat GTP Protein-G kemudian terlepas dari reseptor & subunit  yang sekarang GTP selanjutnya melepas subunit  Subunit  berdifusi menjauhi subunit  & mengikat pd efektor yg mengakibatkan aktivasi efektor

TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT PROTEIN-G (3/4) Tahapan transduksi sinyal 5. Subunit  memiliki aktifitas enzimatik sbg GTP-ase shg GTP terikat diubah menjadi GDP 6. Begitu GTP diubah menjadi GDP, subunit  (yg skrg mengikat GDP) terlepas dr efektor & menghentikan aktifitasnya 7. Subunit  kemudian bergabung lagi dgn subunit  & proses akan berulang kembali & trs akan berulang selama reseptor msh mengikat ligan

TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT PROTEIN-G (4/4) Tahapan transduksi sinyal Gambar 5. Transduksi sinyal reseptor terkait protein-G (hlm 87)

Transduksi melalui Acy (alur cAMP) Tahapan transduksi sinyal 1. Acy yg teraktifkan akan menghasilkan cAMP cAMP akan bertindak sbg molekul sinyal intrasel (second mesengger mnrt konsep Sutherland) 2. cAMP selanjutnya akan mengaktifasi enzim PKA (protein kinase-A). Protein kinase adlh nm umum enzim2 yg mengkatalisis fosfolirasi protein mnrt reaksi: protein + ATP  protein-P + ADP 3. PKA akan mengaktifasi berbagai macam protein yg pd akhirnya akan menghasilkan efek

Transduksi melalui Acy (alur cAMP) Tahapan transduksi sinyal Gambar 6. Transduksi sinyal melalui Acy (alur cAMP)(hlm 90)

Transduksi melalui alur PLC- Bila efektor adlh PLC- mk menghasilkan 2 second messenger yaitu: IP3 yg memasuki sitosol DAG yg msh tetap pd membran sel Tahapan transduksi: IP3: 1. IP3 stlh memasuki sitosol akan ditangkap oleh reseptor IP3 yg terdapat pd retikulum endoplasma

Transduksi melalui alur PLC- 2. Reseptor IP3 adlh reseptor terkait saluran yg menyalurkan Ca++  Reseptor ini akan terbuka bila mengikat ligannya & melepas Ca++ masuk ke sitosol 3. Di sitosol, Ca++ akan mengikat suatu protein yg disebut kalmodulin 4. Gab. Ca-kalmodulin (Ca-Cam) akan mengaktifkan berbagai enzim, slh satunya adlh Ca-Cam-PK (Calcium-Calmodulin Protein kinase) 5. Ca-Cam-PK selanjutnya mengaktifasi berbagai protein yg akhirnya menghasilkan efek

Transduksi melalui alur PLC- Tahapan transduksi sinyal Gambar 7. Transduksi sinyal melalui alur PLC- (hlm 91)

Transduksi melalui alur PLC- DAG: DAG akan mengikat PKC (protein kinase C) Pengikatan PKC pd DAG akan mengaktifasi PKC PKC yg aktif akan mengaktifasi berbagai jenis protein yg selanjutnya menghasilkan efek Reseptor terkait protein-G tdk hny digunakan oleh hormon, tp jg senyawa lain spt neurotransmitter & hormon2 parakrin Ion Ca++ dpt dianggap sbg molekul sinyal intrasel (second messenger) yg terlibat dlm berbagai proses spt kontraksi otot, sekresi neurotransmitter & aktifasi berbagai enzim.