METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN OLEH : DR. WIDODO S., MKes

PENDAHULUAN : ■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN adalah SENYAWA HETEROSIKLIS YANG SANGAT PENTING DALAM TUBUH. ■ NUKLEOTIDA dan NUKLEOSIDA MERUPAKAN DERI - VAT DARI BASA PURIN dan PIRIMIDIN : SEBAGAI UNSUR PEMBANGUN UNTUK ASAM NUKLEAT ( DNA, RNA ) dan JUGA BERFUNGSI DALAM MELAKSANA KAN REAKSI ESENSIAL DALAM METABOLISME. ■ FUNGSI BIOKIMIAWI : -. REAKSI PEMINDAHAN FOSFAT PADA ATP dan TRIFOSFAT LAINNYA ( UDP-GLUKOSA, UDP-GALAKTOSA ) -. SEBAGAI KOENZIM : NAD, FAD, dsb -. BERBAGAI SENYAWA ANALOGNYA DIBUAT SECARA SINTETIK  UNTUK TERAPI

STRUKTUR PURIN dan PIRIMIDIN : 7 9 6 3 5 4 4 N 1 2 N 5 6 3 2 8 N N N 1 PURIN PIRIMIDIN CONTOH Basa PURIN : ADENIN - XANTIN GUANIN - HIPOXANTIN CONTOH Basa PIRIMIDIN : SITOSIN - TIMIN URASIL

BASA PURIN YANG LAIN : -. KAFEIN ( 1,3,7-trimetil xantin ) -. TEOBROMIN ( 3,7-dimetil xantin ) -. TEOFILIN ( 1,3-dimetil xantin ) -. DIMETILAMINADENIN -. 7-METILGUANIN BASA PIRIMIDIN YANG LAIN : -. 5-METILSITOSIN -. 5-HIDROKSIMETILSITOSIN

N U K L E O S I D A : * BASA PURIN / PIRIMIDIN + IKATAN β-N-GLIKO-SIDA pada N9 / N1 * GULA PENTOSA (RIBOSA / DEOKSI RIBOSA) ADENOSIN = ADENIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9 GUANOSIN = GUANIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9 SITIDIN = SITOSIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1 URIDIN = URASIL + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1

RIBONUKLEOSIDA ADENOSIN SITIDIN URIDIN NH2 N N 9 N O 51 11 HOH2C- 51 11 HOH2C- C C H H 51 1 1 H H O C C OH OH NH2 OH OH ADENOSIN GUANOSIN HN N O O N 9 O HO N 1 O 11 HO SITIDIN 11 URIDIN OH OH OH OH

NUKLEOTIDA : ( NUKLEOSIDA TERFOSFORILASI ) + gugus FOSFAT □ ADENOSIN MONO FOSFAT = AMP = AS. ADENILAT = ADENIN + RIBOSA + FOSFAT □ TIMIDIN MONO FOSFAT = TMP = AS. TIMIDILAT = TIMIN + 2-DEOKSIRIBOSA + FOSFAT □ URIDIN MONO FOSFAT = UMP = AS. URIDILAT = URASIL + RIBOSA + FOSFAT

d A M P ( Asam 2’deoksi- adenilat ) A M P ( Asam adenilat ) NH2 NH2 N N N N N N 9 N N 9 O O O O P O O P 5’ 1’ 5’ 1’ OH OH OH H d A M P ( Asam 2’deoksi- adenilat ) A M P ( Asam adenilat )

U M P ( Asam Uridilat ) O O O CH3 HN HN O N 1 N 1 O O P O O O O O O P 5’ 1’ 5’ 1’ OH H OH OH U M P ( Asam Uridilat ) T M P ( Asam Timidilat )

Adenosin 5’-monofosfat ( AMP ) NH2 N N ADENOSIN N N 9 CH2 O 1’ O 0 O O RIBOSA HO – P – O – P– O – P O O O HO OH Adenosin 5’-monofosfat ( AMP ) Adenosin 5’-difosfat ( ADP ) Adenosin 5’-trifosfat ( ATP )

GMP, GDP. GTP BASA NUKLEOSIDA ( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA ) NUKLEOTIDA ( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA + FOSFAT ) ADENIN A ADENOSIN AMP, ADP, ATP GUANIN G GUANOSIN GMP, GDP. GTP SITOSIN C SITIDIN CMP, CDP, CTP URASIL U URIDIN UMP. UDP, UTP TIMIN T TIMIDIN TMP, TDP, TTP

POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT ☻ ASAM ORGANIK YANG ADA DIDALAM INTI SEL / NUKLEUS , BERGABUNG DENGAN PROTEIN  NUKLEOPROETEIN. ☻ MACAMNYA : -. DNA = ASAM DEOKSI RIBO NUKLEAT -. RNA = ASAM RIBO NUKLEAT ☻ MERUPAKAN GABUNGAN / RANGKAIAN dari BANYAK NUKLEOTIDA, YANG SATU SAMA LAIN DIHUBUNGKAN DENGAN IKATAN DIESTER FOSFAT  POLIMER NUKLEOTIDA -. C1 DARI GUGUS GULA BERIKATAN DENGAN N9 / N1 DARI BASA PURIN atau PIRIMIDIN -. IKATAN NUKLEOTIDA SATU SAMA LAIN BERHU – BUNGAN melalui IKATAN DIESTER FOSFAT ANTA- RA C3 DARI GUGUS GULA PERTAMA dengan C5 dari GUGUS GULA BERIKUTNYA.

DNA O O=P-O-CH2 A O C C C C O O=P-O-CH2 OH C O C C C C O O=P-O-CH2 OH G DNA O O=P-O-CH2 OH T

NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : * KONSUMSI NUKLEOTIDA KEBANYAKAN BERUPA NUKLEOPROTEIN. * MANUSIA MAMPU MENSINTESIS NUKLEOTIDA SECA RA DE NOVO DARI SENYAWA AMFIBOLIK. PENCERNAAN NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : ■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN DIPECAH OLEH ENZIM-ENZIM DALAM Tr. DIGESTIVUS. ■ HASIL AKHIRNYA : -. ASAM URAT -. CO2, NH3 dan ASAM β- ISOBUTIRAT

CO2 + NH3 + ASAM-β-ISOBUTIRAT NUKLEOPROTEIN dari MAKANAN ENZIM PROTYEOLITIK & DNAase & RNAase POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT + PROTEIN POLINUKLEOTIDASE ( MONO ) NUKLEOTIDA NUKLEOTIDASE & FOSFATASE NUKLEOSIDA + FOSFAT NUKLEOSIDASE PURIN dan PIRIMIDIN + PENTOSA ( RIBOSA / DEOKSIRIBOSA ) ASAM URAT CO2 + NH3 + ASAM-β-ISOBUTIRAT

SUMBER ATOM-ATOM PURIN : BIOSINTESIS PURIN : CO2 PERNAPASAN 6 7 1 5 8 2 4 9 3 SUMBER ATOM-ATOM PURIN : C GLISIN N ASPARTAT C C N5N10METE-NIL TETRA-HIDRO FOLAT N10-FORMIL- TETRA-HIDRO- FOLAT C C C N N Amida dari GLUTAMIN REAKSI SINTESIS PURIN : 1. PEMBENTUKAN FOSFORIBOSIL PIRO FOSFAT = PRPP ATP AMP RIBOSA-5-P 5-FOSFORIBOSIL-1-PIRO FOSFAT ( PRPP ) PRPP - SINTASE PRPP JUGA PRAZAT UNTUK PIRIMIDIN, NAD dan NADP 2. PEMBENTUKAN 5-FOSFO- β –RIBOSILAMIN :

PRPP 5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN GLUTAMIN GLUTAMAT H20 PPi PRPP 5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN PRPP-GLUTAMIN AMIDO TRANSFERASE ATP AMP 5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN + GLISIN GLISIN AMIDA RIBOSIL-5-FOSFAT ( GAR ) GAR-SINTASE Metenil-tetra hidro folat Tetra hidro folat GLISIN AMIDA RIBO- SIL-5-FOSFAT (GAR) FORMIL GLISIN AMI-DA RIBOSIL FOSFAT ( FGAR ) GAR FORMIL TRANS-FERASE GLUTAMIN GLUTAMAT 5. FORMIL GLISIN AMIDA RIBOSIL FOSFAT (FGAR) FORMIL GLISIN AMI DIN RIBOSIL FOSFAT ATP ADP H2O AMINO IMIDAZOL RI-BOSIL-5-FOSFAT 6. FORMIL GLISIN AMIDIN RIBOSIL FOSFAT ATP ADP

AMINO IMIDAZOL KARBOK-SIAMIDA RIBOSIL-5 P CO2 7. AMINO IMIDAZOL RIBO- SIL -5-FOSFAT AMINO IMIDAZOL KARBOK-SIAMIDA RIBOSIL-5 P H2O 8. AMINO IMIDAZOL KARBOK- SIAMIDA RIBOSIL-5 P AMINO IMIDAZOL SUK- SINIL KARBOKSI RIBO- SIL-5-P ASPARTAT 9. AMINO IMIDAZOL SUKSI- NIL KARBOKSI RIBOSIL-5-P AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5-P FUMARAT N10Formil tetra hidro folat Tetra hidro folat 10. AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5-P FORMIMIDO IMIDA-ZOL ARBOKSIAMI- DA RIBOSIL-5-P 11. FORMIMIDO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5-P INOSIN MONO FOSFAT ( IMP ) SELANJUTNYA IMP DIUBAH MENJADI AMP dan GMP

SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN : ADENILO SUKSINASE I M P ADENILO SUKSINAT ( AMPS ) A M P (ADENOSIN MONO PHOSPHAT ) AMPS-SINTASE NAD+ H2O IMP-DEHIDROGENASE NADH + H+ GLUTAMAT GLUTAMIN XANTOSIN MONO FOSFAT ( X M P ) GUANOSIN MONO PHOSPHAT ( G M P ) ATP SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN : . ANTI FOLAT REAKSI 4 ( TETRA HIDRO FOLAT ) . AZASERIN REAKSI 5 . DIAZANORLEUSIN REAKSI 2 . 6-MERKAPTOPURIN REAKSI 13 & 14 . ASAM MIKOFENOLAT REAKSI 14

KATABOLISME PURIN : HASIL AKHIR KATABOLISME PURIN ADALAH ASAM URAT. ± 99 % ASAM URAT MERUPAKAN HASIL PEMECAHAN OLEH ENZIM NUKLEOSIDA PURIN FOSFORILASE . REAKSINYA : ADENOSIN GUANOSIN INOSIN GUANIN HIPOXANTIN XANTIN ASAM URAT ( SUKAR LARUT ) PURIN -NUKLEOSIDA -FOSFORILASE ADENOSIN DEAMINASE GUANASE PURIN NUKLEOSIDA OKSIDASE XANTIN OKSIDASE XANTIN -OKSIDASE

BIOSINTESIS PIRIMIDIN : PADA BIOSINTESIS PURIN dan PIRIMIDIN TERDAPAT BEBERAPA PRECURSOR YANG SAMA, YAITU PRPP, GLUTAMIN,CO2 & ASPARTAT REAKSINYA : KARBAMOIL-P SINTASE II 1. CO2 + GLUTAMIN + ATP KARBAMOIL-P ASPARTAT TRANSKARBAMOILASE 2. KARBAMOIL-P + ASPARTAT KARBAMOIL-ASPARTAT DEHIDRO OROTASE 3. KARBAMOIL-ASPARTAT AS. DEHIDRO OROTAT ( DHOA ) DEHIDROGENASE 4. AS. DEHIDRO OROTAT + NAD+ ASAM OROTAT OROTAT FOSFO RIBOSIL TRANSFERASE 5. ASAM OROTAT + PRPP OROTIDIN MONOFOSFAT ( OMP ) CO2 6. OROTIDIN MONOFOSFAT URIDIN MONOFOSFAT ( UMP ) OROTODILAT DEKARBOKSILASE

dUMP T M P CTP SINTASE REDUKTASE Metilen H4folat Folat ATP ADP ATP ADP GLUTAMIN 7. UMP UDP UTP CTP CTP SINTASE NADPH + H+ REDUKTASE NADP+ Metilen H4folat Folat H2O Pi dUDP dUMP T M P TIMIDILAT SINTASE

KATABOLISME PIRIMIDIN : HASIL AKHIRNYA adalah CO2, NH3 dan ASAM β- AMINO BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT. SITOSIN TIMIN NH3 URASIL DIHIDROTIMIN NADPH + H+ NADP+ DIHIDROURASIL β-URIDOISOBUTIRAT H2O ASAM UREIDOPROPIONAT H2O ALANIN β- AMINO BUTIRAT CO2 + NH3

KELAINAN METABOLISME PURIN : KATABOLISME NUKLEOSIDA PURIN ( ADENOSIN dan GUANOSIN ) PRODUK AKHIRNYA : ASAM URAT URINE ASAM URAT : ASAM LEMAH & SUKAR LARUT dalam AIR; DALAM CAIR- AN TUBUH DAPAT BERUPA GARAM ( Na URAT ). GARAM Na URAT BERSIFAT LEBIH LARUT DARI PADA ASAM URAT, YANG JUGA DIBUANG MELALUI URINE. KRISTALISASI GARAM Na URAT DAPAT TERJADI DI : -. GINJAL   BATU -. JARINGAN LUNAK & PERSENDIAN  ENDAPAN  TOFUS   INFLAMASI AKUT / KRONIS : ARTHRITIS GOUT AKUT dan ARTHRITIS GOUT KRONIS. SELAIN PENYAKIT GOUT, JUGA TERDAPAT KELAINAN LAIN dari METABOLISME PURIN : LIHAT TABEL HIPERURISEMIA = KADAR ASAM URAT SERUM MELEBIHI BATAS NORMAL.

TABEL : KELAINAN BAWAAN PADA METABOLISME PURIN. KELAINAN KLINIS ENZIM YANG CACAT KARAKTERISTIK KELAINAN KLINIS POLA PE-WARISAN GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN RESESIF - TERKAIT X KEMUNGKIN-AN RSESIF X SINDROM LESCH -NYHAN HGPRT-ASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN ; SELF MUTA-TION DEFISINSI IMUN ADENOSIN DE-AMINASE IMUNO DOFISIENSI KOMBI-NASI ( SEL T & B ) RESESIF - AUTOSOMAL NEFROLITIASIS ADENIN FOSFO RIBOSILTRANSF NEFROLITIASIS 2,8-DEHI – DROKSI ADENIN XANTINURIA XANTIN OKSI-DASE NEFROLITIASIS XANTIN, HIPOXANTIN

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN : ▪ HASIL METABOLISME PIRIMIDIN BERSIFAT SANGAT LARUT DALAM AIR ▪ OVER PRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG MENIMBULKAN KELAINAN KLINIS ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE I : -. DIFISAIENSI OROTAT FOSFORIBOSILTRANSFERASE dan atau OROTIDILAT DEKARBOKSILASE ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE II : -. DEFISIENSI OROTIDILAT DEKARBOKSILASE -. LEBIH RINGAN DIBANDING DENGAN TIPE I -. DAPAT DIATASI DENGAN PEMBERIAN URIDIN ORAL

NUKLEOTIDA ALAMIAH : NUKLEOTIDA BEBAS  YANG TIDAK TERIKAT DENGAN ASAM NUKLEAT; BANYAK TERDAPAT DIJARINGAN TUBUH, a.l. : DERIVAT ADENOSIN : =. ADP = ADENOSIN DIFOSFAT =. ATP = ADENOSIN TRIFOSFAT =. c AMP = 31-51–ADENOSIN MONOFOSFAT ATP cAMP AMP ADENILAT SIKLLASE FOSFO DIESTERASE =. S-ADENOSIN METIONIN  SEBAGAI DONOR METIL DERIVAT GUANIN : GDP. GTP, GMP. DERIVAT URASIL : -. URIDIN DIFOSFOGLUKOSA ( UDP-GLUKOSA ) -. URIDIN DIFOSFOGLUKORONAT ( UDP-GLUKORONAT -. UTP DERIVAT VITAMIN :. FLAVIN DINUKLEOTIDA = FAD . NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA = NAD . NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA FOSFAT = NAD

* 4- HIDROKSI PIRAZOL PIRIMIDIN ( ALOPURINOL ) DERIVAT SINTETIK : * 5-YODO-2’-DEOKSI URIDIN * 5-FLUORO MURASIL * 6-MERKAPTO PURIN * 6-TIOGUANIN * AZAURIDIN * AZAGUANIN * 4- HIDROKSI PIRAZOL PIRIMIDIN ( ALOPURINOL )

ALLOPURINOL SH O SH N N N N N N N NH H2N NH H2N NH N N N 6-MERKAPTOPURIN 6- TIOGUANIN 8-AZAGUANIN OH O N F N HN NH N O NH ALLOPURINOL 5-FLUOROURASIL

TERIMA KASIH ATAS PERHATIAN ANDA & SELAMAT BELAJAR