ASPEK KIMIA MEDISINAL NASIB OBAT DALAM TUBUH

METABOLISME Respon fisiologis tubuh terhadap senyawa asing tergantung pada ukurannya Senyawa besar (protein, virus, bakteri, dll) memicu respon imun Senyawa kecil dapat diubah menjadi senyawa polar oleh enzim spesifik atau via ekskresi First-pass metabolism: liver Tergantung rute administrasi

STUDI METABOLISME OBAT Mungkin terbentuk metabolit toksik Studi metabolisme obat dibutuhkan untuk perijinan obat baru Metabolit harus teridentifikasi Metabolit tidak boleh toksik

STUDI METABOLISME OBAT Obat yang sudah dilabel radioaktif diberikan pada hewan coba Sampel urin dan feses dikumpulkan Dilakukan ekstraksi untuk mengisolasi senyawa radioaktif dalam campuran Pemisahan selanjutnya dengan kromatografi Senyawa radioaktif diidentifikasi, umumnya dengan spektroskopi massa

Metabolisme Obat Tujuan metabolisme : untuk mengubah senyawa asing (xenobiotik) menjadi turunan larut air yang segera dapat dieliminasi melalui rute renal. Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2, tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru. Metabolisme xenobiotik secara umum terjadi dalam 2 langkah : fase I dan fase II.

Klasifikasi Metabolisme Fase I: reaksi fungsionalisasi  gugus polar baru dimasukkan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis. Fase II: menggabungkan solubilizing moeities (asam glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase I. Metabolisme fase I bisa terjadi sebelum atau setelah fase II. Metabolit fase I bisa diekskresikan tanpa mengalami fase II.

Metabolit fase I dan II lebih polar dibanding obat induk, sehingga lebih mudah diekskresikan via urin (atau empedu), Produk metabolisme umumnya (tapi tidak selalu) tidak mempunyai aktivitas farmakologi. Organ penting yang terlibat dalam metabolisme : hati, ginjal, saluran cerna. Beberapa terjadi di paru-paru dan plasma. Mikroba dalam saluran cerna berperan dalam metabolisme obat tertentu (ex. Reduksi senyawa nitro dan azo).

METABOLISME FASE I Fungsionalisasi senyawa induk untuk subjek fase II, dengan pembentukan gugus fungsi untuk reaksi fase II. Contoh: gugus –CH3 difungsionalisasi menjadi gugus –CH2OH atau –COOH. Produk menjadi lebih polar dibanding obat induk, dan bisa menjadi substrat untuk reaksi fase II. Meliputi Reaksi Oksidasi, Reduksi dan Hidrolisis

METABOLISME FASE I Oksidasi Perubahan struktur yang umum terjadi pada reaksi oksidasi molekul organik? Penambahan O Hilangnya H2

FASE I Oksidasi : Hidroksilasi Dealkilasi Pembentukan oksida Desulfurisasi Oksidasi (alkohol dan aldehid) Deaminasi

Hidroksilasi aromatik

Hidroksilasi alifatik

N-, O- dealkilasi

N-, Oksidasi

epoksidasi

deaminasi

O-dealkilasi, s-dealkilasi

METABOLISME FASE I Reduksi Perubahan struktur yang umum terjadi pada reaksi reduksi molekul organik? Hilangnya O Masuknya H2

Azo reduksi, nitro reduksi

METABOLISME FASE I Reaksi hidrolisis Perubahan struktur yang khas untuk reaksi hidrolisis? Pengurangan BM (bobot molekul) menjadi BM pecahannya Polaritas lebih tinggi Penambahan gugus -OH, H+

Reaksi Hidrolisis Hidrolisis xenobiotik ester dan amida menghasilkan asam karboksilat, alkohol dan amina. Beberapa metabolit merupakan substrat untuk fase II (konjugasi dan ekskresi). Berbagai esterase nonspesifik ditemukan di plasma, hati, ginjal dan intestinal (kapasitas hidrolisis terbesar di hati, saluran cerna dan darah). Enzim hidrolisis paling penting adalah karboksilesterase, arilesterase, kolinesterase dan serin endopeptidase. Beberapa esterase secara preferensial menghidrolisis ester alifatik, sementara ester lain lebih spesifik untuk ester aromatis.

METABOLISME FASE II Reaksi kondensasi gugus besar (konjugasi) Terhadap senyawa induk atau hasil metabolisme fase I Dikatalisis enzim yg sesuai. Pembentukan turunan yang jauh lebih polar, melalui konjugasi dengan senyawa endogen # Glukuronida # Ester sulfat # Glutation # Asam amino, asam asetat Produk umumnya diekskresikan via urin

Reaksi Fase II (Konjugasi) Beberapa reaksi fase II (metilasi dan asetilasi) tidak menghasilkan metabolit polar tapi lebih untk menghentikan aktivitas biologi. Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus nukelofil pada obat, seperti alkohol, asam karboksilat, amina (termasuk amina heterosiklik) dan tiol. Jika gugus ini tidak ada pada sebuah obat, biasanya obat tsb mengalami reaksi fase I terlebih dulu. -OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH

Gugus pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang mulanya diaktivasi dlm bentuk koenzim utk ditranfer ke obat. Enzim yg mengkatalisis reaksi ini disebut transferase.

O-glukuronidasi

asil-glukuronidasi

n-glukuronidasi

Konjugasi sulfat

Konjugasi glisin

Konjugasi asetat