REFERAT PENATALAKSAAN HEPATITIS B KRONIK Ammal Pasha Tamtama – 2009730004 Beloved Tutor : dr. Ahmad Fahron, Sp.PD KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT ISLAM CEMPAKA PUTIH JAKARTA PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA 2015

DEFINISI Hepatitis B kronis merupakan penyakit nekroinflamasi kronis hati yang disebabkan oleh infeksi virus hepatitis B persisten. Hepatitis B kronis ditandai dengan HBsAg positif (> 6 bulan) di dalam serum, tingginya kadar HBV DNA dan berlangsungnya proses nekroinflamasi kronis hati. Carrier HBsAg inaktif diartikan sebagai infeksi HBV persisten hati tanpa nekroinflamasi. Sedangkan hepatitis B kronis eksaserbasi adalah keadaan klinis yang ditandai dengan peningkatan intermiten ALT>10 kali batas atas nilai normal (BANN).

DIAGNOSIS Diagnosis infeksi hepatitis B kronis didasarkan pada pemeriksaan serologi, petanda virologi, biokimiawi dan histologi. Secara serologi pemeriksaan yang dianjurkan untuk diagnosis dan evaluasi infeksi hepatitis B kronis adalah : HBsAg, HBeAg, anti HBe dan HBV DNA.

Definisi dan kriteria diagnostik menurut AASLD 2009 Keadaan Definisi kriteria Diagnostik Hepatitis B Kronik Proses Nekro-inflamasi kronis hati disebabkan oleh infeksi persisten virus Hepatitis B Dapat dibagi menjadi hepatitis B kronis dengan HBeAg+ dan HBeAg- - HBsAg positif > 6 bulan - HBV DNA serum >20.000 IU/mL (105 copies/mL) - Pada Hepatitis B kronik HBeAg negatif HBV DNA lebih rendah yaitu 2000-20.000 IU/mL (104-105 copies/mL) -PeningkatanSGOT/SGPT persisten/intermiten -Biopsi hati menunjukkan hepatitis kronik dengan nekroinflamasi sedang-berat Carrier HBsAg inaktif Infeksi virus hepatitis B persisten tanpa disertai proses nekroinflamasi yang signifikan - HBeAg [-], Anti HBe [+] - HBV DNA serum < 2000 IU/mL - SGOT/SGPT persisten normal - Biopsi hati menunjukkan tidak ada tanda-tanda hepatitis kronik Hepatitis B sembuh - Ada riwayat hepatitis B akut atau kronik, anti HBs [+], anti HBc [+] - HBsAg [-] - HBV DNA tidak terdeteksi - SGPT normal Diagnostik pasti didapatkan dengan Biopsi hati, dengan klasifikasi Histologycal Activity Index (HAI), system ini digunakan selain untuk diagnosis pasti juga digunakan untuk menilai progresifitas penyakit, prognosis, dan tatalaksana yang sesuai.

Evaluasi Pasien HBV -Anamnesis dan pemeriksaan fisik Parameter Keterangan Evaluasi awal   -Anamnesis dan pemeriksaan fisik -Pemeriksaan laboratorium untuk menilai penyakit hati : darah rutin dan fungsi hati -Pemeriksaan replikasi virus : HBeAg, antiHBe dan HBV DNA -Pemeriksaan untuk menyisihkan penyakit hati lainnya : anti HCV, anti HDV (khususnya pengguna narkoba injeksi, atau daerah endemis) -Skrining karsinoma hepatoselular :kadar alfa feto protein dan ultrasonografi -Biopsi hati pada pasien yang memenuhi kriteria hepatitis B kronis.dan menentukan grade maupun stadium dari penyakit hepar. Pemantauan dilakukan pada keadaan Pasien HBeAg positif dan HBV DNA > 20.000 IU/mL (105copies/ml) dan kadar ALT normal : -Pemeriksaan ALT setiap 3-6 bulan -Bila ALT diantara 1-2 x BANN, periksa ulang setiap 1-3 bulan, pertimbangan biopsi hati jika usia >40 tahun -Bila ALT > 2 x BANN selama 3-6 bulan dan HBeAg+, HBV DNA >20.000 IU/mL, pertimbangkan biopsi dan terapi -Pertimbangkan untuk skrining karsinoma hepatoselular Pasien carrier HBsAg inaktif : -Pemeriksaan ALT setiap 6 - 12 bulan -Bila ALT > 1-2 x BANN, periksa HBV DNA dan singkirkan penyebab penyakit hati lainnya

PENATALAKSANAAN Tujuan terapi pada Hepatitis B kronik ialah untuk mensupresi replikasi HBV dan remisi dari penyakit liver untuk mencegah terjadinya sirosis hepatis, hepatic failure dan HCC. Parameter yang digunakan untuk tercapainya respon terapi yang diharapkan yaitu diantaranya normalisasi serum ALT, menurunkan level serum HBV DNA, menghilangkan HBeAg dengan atau tanpa terdeteksi anti-HBe dan perbaikan histologi liver.

Rekomendasi Tatalaksana hepatitis B kronik menurut AASLD PRACTICE GUIDELINE 2009 HBeAg HBV DNA SGPT (ALT) Strategi terapi + >20.000 IU/mL (105 copy/mL) ≤2x bann Efikasi terapi rendah. Observasi saja Pertimbangkan terapi bila SGPT (ALT) meningkat. Pertimbangkan biopsi bila usia > 40 tahun, ALT persisten tinggi >2x bann, atau riwayat keluarga HCC Pertimbangkan terapi bila HBV DNA >20,000 IU/mL dan hasil biopsi inflamasi sedang/berat atau sirosis >2X bann Terapi bila HBsAg menetap 3-6 bulan Pertimbangkan biopsi hati bila terkompensasi, segera terapi bila dekompensasi Terapi awal: IFNa/pegIFNa, LAM, ADV, ETV, TDF atau LdT Target terapi: serokonversi dari HBeAg menjadi anti Hbe Lama terapi: ~ IFN-a: 16 minggu ~ PegIFN-a: 48 minggu ~ LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: minimum 1 tahun, lanjutkan 6 bulan setelah serokonversi. ~ Bila tidak memberikan respon/ada kontraindikasi interferon diganti lamivudin / adefovir. Bila resisten terhadap lamivudin, berikan adefovir - >2x bann Terapi awal: IFNa/pegIFNa, LAM, ADV, ETV, TDF atau LdT, Target terapi: tidak ditetapkan ~ IFN-a/PegIFN-a: 1 tahun ~ LAM/ADV/ETV/LdT/TDF > 1 tahun >2000 IU/mL 1->2x bann Pertimbangkan terapi bila hasil biopsi inflamasi sedang/berat atau sirosis ≤2000 IU/mL ≤ bann Observasi, terapi bila HBV DNA atau SGPT meningkat +/- terdeteksi sirosis Terkompensasi: terapi bila HBV DNA >2.000 IU/mL. HBV DNA <2.000 IU/mL pertimbangkan terapi bila SGPT meningkat Dekompensasi: terapi, transplantasi Tidak terdeteksi Terkompensasi: observasi Dekompensasi: rujuk ke pusat transplantasi hati

Terdapat 2 kelompok terapi untuk Hepatitis B kronik: Kelompok Imunomodulasi INTERFERON (INF) Pegylated IFN-α (PegINF-α ) Kelompok terapi Antivirus LAMIVUDINE (LAM) ADEFOVIR (ADV) ENTECAVIR (ETV) TELBIVUDINE (LdT) TENOFOVIR (TDF) ² Kelompok antivirus ini terutama diindikasikan pada kondisi dekompensasi hepar, atau jika pasien tidak bisa diberi interferon. Kombinasi INFa dan antiviral oral tidak lagi direkomendasikan.

Kelompok Imunomodulasi Interferon (INF) mempunyai efek antivirus, antiproliferatif dan imunomodulasi. IFN adalah salah satu obat pilihan untuk pengobatan pasien hepatitis B kronik dengan HbeAg positif, dengan aktifitis penyakit ringan – sedang, yang belum mengalami sirosis hati. INF tidak direkomendasikan untuk hepatitis B dengan sirosis hati karena dapat menimbulkan dekompensasi. Dosis :Dosis INFs dewasa adalah 5 MU/hari atau 10 MU selama 3x/minggu dan pada anak 6 MU selama 3x/minggu dengan dosis maksimal 10 MU. Dosis yang lebih rendah dipilih bila terjadi trombositopenia akibat pemberian INF. Lama terapi tergantung pada status HBeAg. Bila HBeAg (+), INF diberikan selama 16-24 minggu (PPHI 2004, AASLD 2009) atau 48 minggu (EASL 2009). Bila HBeAg (-) maka INF diberikan selama 12 bulan. INTERFERON (INF) Penambahan polietilenglikol pada INF menjadi Pegylated IFN-α (PegINF-α ) membuat waktu paruh lebih panjang sehingga pemberiannya cukup sekali seminggu. Dosis : PegINF-α adalah 90-180 μg perminggu selama 48 minggu pada HBeAg (+) dan >48 minggu pada HBeAg (-). Tidak direkomendasikan pemberian pada anak-anak. Salah satu kekurangan interferon adalah efek samping dan pemberian secara injeksi subkutan. Pegylated IFN-α (PegINF-α )

Efek samping IFN dan Pegylated IFN-α -Gejala seperti flu -Sakit kepala, myalgia, malaise -Depresi -Rambut rontok -Berat badan turun -Gangguan fungsi tiroid

Kelompok terapi Antivirus LAMIVUDINE (LAM) Lamivudine (LAM) adalah enansiomer dari 2-3dideoxy-3-thiacytidine yang bertugas menghambat sintesis HBV DNA. Monoterapi dengan lamivudine efektif menekan replikasi virus HBV. Jumlah serokonversi HbeAg 1 tahun pengobatan dengan Lamivudine setara dengan 16 minggu pengobatan dengan interferon α. a. Resistensi Lamivudine Faktor - faktor yang terkait dengan peningkatan tingkat resistensi lamivudine adalah lamanya durasi pengobatan, tingginya level serum DNA HBV sebelum pengobatan, dan tingginya sisa virus setelah inisiasi pengobatan. Sebuah penelitian melaporkan bahwa tingkat resistensi lamivudine secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan tingkat serum HBV DNA melebihi 200 IU / mL setelah 6 bulan pengobatan dibandingkan untuk orang-orang dengan tingkat HBV DNA lebih rendah. Tanda klinis pada pasien dengan resistensi Lamivudine biasanya didapatkan adanya peningkatan kadar ALT. pasien dapat menunjukkan gejala penyakit hati eksaserbasi akut dan bahkan kematian. b. Dosis Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa dengan fungsi ginjal normal (kreatinin 50 mL / menit) dan tidak ada koinfeksi HIV adalah 100 mg secara oral setiap hari. Dosis yang dianjurkan untuk anak-anak adalah 3mg / kgBB / hari dengan dosis maksimum 100 mg / hari. Pengurangan dosis diperlukan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal.

Kelompok terapi Antivirus ADEFOVIR (ADV) Adefovir dipivoxil adalah nukleotida analog adenosin monofosfat. Obat ini dapat menghambat baik enzim reverse transcriptase dan Aktivitas DNA polimerase sehingga menyebabkan pemutusan rantai. Secara In vitro dan klinis menunjukkan bahwa adefovir efektif dalam menekan HBV yang resisten lamivudine. Dosis Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa dengan fungsi ginjal normal ( bersihan kreatinin 50 mL / menit ) adalah 10 mg secara oral setiap hari dan dapat ditoleransi dengan baik. Adefovir belum disetujui untuk digunakan pada anak-anak . Untuk pasien dengan hepatitis B kronis HBeAg - positif, pengobatan dapat dihentikan bagi mereka yang telah dikonfirmasi serokonversi HBeAg dan telah selesai pada setidaknya 6 bulan pengobatan konsolidasi. Pengobatan dapat dilanjutkan pada pasien yang belum mencapai serokonversi HBeAg. Untuk pasien dengan hepatitis B kronis HBeAg -negatif, perawatan lanjut( di luar 1 tahun ) diperlukan untuk mempertahankan respons terapi . Pengobatan dapat dihentikan pada pasien yang telah menyelesaikan pengobatan selama 4-5 tahun dengan tidak terdeteksi HBV DNA . Efek samping Efek samping yang muncul seperti nefrotoksisitas telah dilaporkan pada 3 % dari setelah 4-5 tahun terapi adefovir terus menerus. Pemantauan kreatinin serum setiap 3 bulan diperlukan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal dan pada semua pasien yang menjalani terapi Adefovir selama lebih dari 1 tahun .

Kelompok terapi Antivirus ENTECAVIR (ETV) Entecavir, analog karbosiklik dari 2-deoxyguanosine, menghambat replikasi HBV pada tiga langkah yang berbeda. Dalam studi invitro menunjukkan bahwa entecavir lebih efektif menekan pada pasien HBV yang resisten adefovir. Dosis Regimen Dosis yang disetujui untuk entecavir adalah 0,5 mg per hari secara oral dan untuk pasien dengan resistensi lamivudine dosis yang diberikan adalah 1,0 mg per hari secara oral. Dosis harus disesuaikan untuk pasien dengan kreatinin lebih dari 50 mL / menit. Entecavir efektif dalam menurunkan kadar serum HBV DNA. Entecavir memiliki profil keamanan yang serupa dengan lamivudine. Efek samping Namun sebuah studi menemukan peningkatan kejadian adenoma paru-paru , glioma otak dan HCC akibat pengobatan entecavir jangka panjang.

Kelompok terapi Antivirus TELBIVUDINE (LdT) Uji klinis menunjukkan bahwa telbivudine lebih kuat daripada lamivudine dalam menekan replikasi HBV. Namun, telbivudine dikaitkan dengan tingginya kejadian resistensi. Oleh karena itu , monoterapi dengan telbivudine memiliki peran yang terbatas dalam pengobatan hepatitis B. Telbivudine juga lebih baik dalam normalisasi tingkat ALT dibandingkan lamivudine. Dosis Dosis yang disetujui adalah 600 mg sehari . Dosis harus disesuaikan untuk pasien dengan kreatinin 50 mL / menit . Telbivudine ditoleransi dengan baik ketika digunakan sebagai monoterapi dan memiliki profil keamanan yang sebanding untuk lamivudine. Efek samping kasus miopati dan neuropati perifer sering dilaporkan pada pasien dengan pengobatan telbivudine.

Kelompok terapi Antivirus TENOFOVIR (TDF) Tenofovir disoproxil fumarate adalah nucleotida analog yang pertama kali terbukti untuk terapi infeksi HIV. Viread (tenofovir) atau Truvada ( Tenofovir+emtricitabine dalam pil tunggal) telah dibuktikan untuk terapi Hepatitis B kronik pada tahun 2008. Tenofovir strukturnya sama dengan adefovir. Dosis Karena tenofovir lebih rendah resiko nephrotoxic, jadi dosisnya lebih tinggi daripada adefovir, 300 mg vs 10 mg perhari. Ini mungkin dapat menjelaskan kenapa tenofovir lebih poten aktivitas antiviral pada studi klinis. Efek samping fancony syndrome, insufisiensi ginjal, osteomalacia dan penurunan densitas tulang

Perbandingan terapi pada Hepatitis B kronik IFN-α Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Indikasi HBeAg +, normal ALT Tidak indikasi HBeAg +, Hepatitis kronis Indikasi† HBeAg -, Hepatitis kronis Durasi terapi HBeAg +, hepatitis kronis 1 tahun ≥1 tahun** HBeAg -, hepatitis kronis >1 tahun Rute Subcutan Oral Efek samping Banyak Tidak berarti Potensi nephrotoxic Resistensi obat - ~20%, 1 tahun ~70%, 5 tahun -Tidak ada dalam 1 tahun -29%, tahun ke 5 ~1%, meningkat sampai tahun ke 5ǂ ~25% meningkat sampai tahun ke 2 -1 tahun berikutnya tidak diketahui Biaya Tinggi Rendah Menengah ** terapi minimal 12 bulan dan dilanjutkan minimal 6 bulan setelah anti-HBe seroconversi †bukan obat pilihan karena resisten tinggi ǂdilaporkan entecavir resisten dalam 1 tahun pada pasien yang sebelumnya resisten lamivudine

Durasi terapi nucleosid analog (titik akhir pengobatan) A. HBeAg-positif hepatitis B kronik →terapi terus dilanjutkan sampai pasien didapatkan HBeAg seroconversion dan tidak terdeteksi serum HBV DNA. Kimia hati selalu dimonitor setiap 3 bulan dan HBV DNA setiap 3-6 bulan selama terapi, HBeAg dan anti-HBe diuji pada akhir 1 tahun pengobatan dan setiap 3-6 bulan setelahnya. Terapi dihentikan pada pasien yang telah dikonfirmasi HBeAg seroconversion (HBeAg negatif dan terdeteksi anti-HBe), dan telah menyelesaikan minimal 6 bulan tambahan terapi setelah munculnya anti-HBe. B. HBeAg-negatif hepatitis B kronik → terapi terus dilanjutkan sampai pasien dikonfirmasi HBsAg negatif.

TINJAUAN PUSTAKA Lok, Anna. S.F, dkk. Practice Guideline of Chronic Hepatitis B : Update 2009. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). W, Aru Sudoyo, dkk. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 2014. Internal Publishing. Harrison : Prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam (Harrison’s Principles of Internal Medicine). EGC