Journal Reading Neurobehavior DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF DEMENTIA: LINKING CLINICAL SYNDROMES TO BIOMARKERS Jeffrey M. Burns, MD, MS University of Kansas School of Medicine Kansas City, KS John C. Morris, MD, FAAN Washington University St. Louis, MO AAN Syllabus 2011 Oleh : Sari Prawiraningrum Pembimbing : dr. FX. Soetedjo Sp.S (K)

Revisi kriteria tahun 2010 oleh National Institute on Aging dan Alzheimer Association untuk diagnosis klinis Alzheimer Disease (AD), mild cognitive impairment (MCI) yang disebabkan oleh AD dan prodromal AD kriteria yang diusulkan → penggabungan biological marker untuk meningkatkan kepercayaan diagnostik

Kriteria baru ini mempercepat penggunaan klinis dalam diagnosis dan prognosis AD. Dapat memodifikasi terapi untuk AD, sehingga lebih efektif sebelum neurodegenerative terjadi Maka kebutuhan untuk tes biomarker dibutuhkan untuk diagnosis dini yang akurat, dan sebagai substansi dini AD pada terjadinya kerusakan otak.

biomarker semakin penting dalam pengembangan terapi, untuk menyeleksi pasien yang cenderung memiliki AD, memodifikasi agen terapi potensial, dan memeriksa mekanisme aksi dari agen terapi tersebut.

Biomarker menggambarkan neuropatologi molekul AD Hyperphosphorylated tau filamen diakumulasi dalam neuron → membentuk neurofibrillary tangles Lapisan ekstraselular beta-amiloid beta (Aβ) fibril, sebagian besar 1-42 peptida (Aβ42) → membentuk plak amiloid Ukuran tau dan Aβ dalam CSF diidentifikasi sebagai salah satu biomarker → memberikan informasi tanda patologis molekul AD

biomarker dapat mendeteksi cirri-ciri dasar dari neuropatologi AD biomarker harus tepat mendeteksi gejala awal AD dan membedakan dari demensia lainnya Sensitivitas dan spesifisitas biomarker AD sedikitnya 80%, dengan nilai prediksi positif mendekati 90%.

biomarker secara klinis harus dapat dipercaya, non-invasif, sederhana untuk dilakukan dan murah percobaan ini mulai diaplikasi sebagai penanda spesifik AD pada evaluasi pasien demensia dalam keadaan klinis.

CSF biomarker Penanda potensial CSF pada AD meliputi bentuk Aβ dan tau biomarker CSF harus menunjukkan keakuratan pada diagnosis klinis sebelum penilaian rutin pada pasien dengan gangguan kognitif ditentukan sebuah instrument biomarker mungkin lebih baik daripada single test yang memiliki kemampuan terbaik untuk diagnosis AD dan, pada orang dengan fungsi kognitif normal, dapat digunakan untuk memprediksi progresifitas gejala dari AD

Masalah utama adalah kurangnya standarisasi teknik analitik untuk menentukan biomarker CSF. Uji platform yang berbeda juga memperkenalkan variabilitas. pengukuran laboratorium yang baik diperlukan untuk meminimalkan variasi intercenter saat pengujian CSF.

CSF Amyloid beta Tingkatan Aβ dalam CSF menggambarkan proses patogenik plak amiloid. Aβ protein yang berasal dari amyloid precursor protein (APP) yang menghasilkan dua protein utama Aβ dengan panjang yang berbeda: Aβ42 dan Aβ40. Aβ40 cenderung larut dan memiliki kemungkinan yang kecil masuk ke dalam plak.

Aβ42 sangat amyloidogenic, tidak larut, dan merupakan komponen awal dari plak. Tingkat CSF dari Aβ42 berkorelasi dengan ukuran neuropathological amiloid di otak yang diukur dengan amiloid imaging. Beberapa studi telah melaporkan bahwa individu dengan AD memiliki CSF Aβ42 yang lebih rendah dibandingkan kontrol.

Konsentrasi CSF Aβ40 umumnya tidak berubah pada AD maupun pada kelompok kontrol tingkat Aβ42 CSF dapat membedakan individu AD dari kontrol dengan sensitivitas sedang (78-92%) dan spesifitas (81-83%)

CSF Tau Komponen utama lapisan neurofibrillary tangles (NFTs) adalah protein mikrotubulus yang berhubungan dengan protein tau. Dalam neuron yang sehat, protein tau menstabilkan mikrotubulus aksonal. Dalam AD, abnormality hyperphosphorylated protein tau dihubungkan denganmikrotubulus dan diakumulasi dipasangkan helical filamen.

Proses ini menjadi awal peristiwa pembentukan neurofibrillary tangles. Tingkat protein tau total dan hyperphosphorylated tau di CSF menggambarkan degenerasi neuronal dan aksonal dan berkorelasi dengan neurofibrillary di otak. CSF tau telah terbukti meningkat pada pasien dengan AD dan dapat membedakan dari kontrol dengan sensitivitas 80-97% dan spesifisitas 86-95% .

CSF biomarker kombinasi Sebuah instrumen biomarker lebih baik daripada single tes untuk diagnosis AD dan memprediksi progresifitas AD. Pendekatan umum adalah dengan menggunakan rasio tau terhadap Aβ Menggabungkan Aβ dan tau dilaporkan untuk membedakan AD dari kontrol dengan sensitivitas 90% dan 80% dalam penelitian

Dalam community based sample, analisis gabungan Aβ1-42 dan tau menghasilkan sensitivitas 94% untuk mendeteksi probable AD, 88% untuk possible AD, dan 75% untuk gangguan kognitif ringan. Kombinasi Aβ42, tau, dan ApoE4 memiliki kemampuan terbaik untuk membedakan AD ringan dari MCI

Pendekatan baru untuk membedakan AD, MCI dan kelompok kontrol → kombinasi Aβ42 dan tau diidentifikasi pada 90% partisipan AD dan 72% dari partisipan MCI dalam studi lain diklasifikasikan 64 dari 68 individu dengan konfirmasi otopsi AD Sekitar 57 orang dengan MCI yang berkembang menjadi AD lebih dari 5 tahun secara retrospektif ditemukan memiliki biomarker AD dengan tanda berkurangnya CSF Aβ42 dan peningkatan CSF tau

Rasio CSF tau dan Aβ42 juga dapat memprediksi fungsi kognitif normal yang memiliki peningkatan risiko gejala AD dalam 3-4 tahun.

Amiloid imaging Pencitraan molekul amiloid sebagai biomarker potensial untuk AD dapat mengidentifikasi individu yang masih dalam tahap presymptomatic penyakit. Radioligands yang melintasi sawar darah otak mengikat agregat Aβ dapat dideteksi oleh tomografi emisi positron (PET).

Dalam sebuah studi PET, benzothiazole amyloid agent, Pittsburgh Senyawa-B (PIB), secara signifikan memiliki standar yang lebih tinggi pada 16 pasien AD dibandingkan dengan 6 partisipan kontrol diketahui memiliki amiloid deposition

Penelitian selanjutnya mengkonfirmasi temuan awal dan PIB amiloid imaging telah digunakan di pusat-pusat penelitian untuk mempelajari cognitively normal aging, MCI, dan AD. Amyloid Imaging dengan PIB menampilkan patologi AD secara in vivo, yang sampai sekarang hanya mengevaluasi mikroskopis jaringan otak.

Peningkatan kadar amiloid otak seperti yang digambarkan oleh PIB berkorelasi dengan penurunan tingkat CSF Aβ42 dengan penurunan kognitif pada individu non demensia, dan dengan faktor risiko yang paling penting untuk AD,bertambahnya usia dan APOE ε4 allele status.

Gambar 1 menunjukkan hubungan CSF, Aβ42 dan PIB dalam individu yang sama.

Individu dengan MCI dimana "amiloid-positif" dengan PIB imaging kemungkinan besar berkembang menjadi diagnosis demensia dalam waktu 2 tahun dari "amiloid-negatif" pada individu MCI amiloid imaging mungkin penting untuk memprediksi fungsi kognitif orang normal yang akan berkembang menjadi gejala AD dalam 4 tahun.

Studi awal menunjukkan bahwa peningkatan amiloid serebral PIB mungkin berguna dalam diferensial diagnosis dementia (lihat Gambar 2) dan sebagai ukuran untuk mengevaluasi efektivitas AB monoterapi pada target biologis.

Figure 2. Box and whiskers plot displaying median and 1st and 99th percentiles of neocortical β-amyloid (Aβ) burden as quantified by [11C]Pittsburgh Compound B distribution volume ratio for Alzheimer disease (AD; □), dementia with Lewy bodies (DLB; ▲), frontotemporal dementia (FTD; ♦), mild cognitive impairment (MCI; ■) and healthy control (HC; ○). †Significant results for MCI, DLB, and FTD vs AD (p < 0.05). ‡Significant results vs controls (p< 0.05).

Struktural Imaging Beberapa teknik, dieksplorasi untuk mengidentifikasi temuan neuroimaging yang dapat digunakan untuk mendukung diagnosis AD. Usaha yang mendukung mengidentifikasi perubahan neuroanatomic, seperti atrofi dapat memprediksi penurunan kognitif yang berkaitan dengan AD.

Perubahan neuroanatomic dihubungkan dengan primer brain patologi dan MRI volumetrics semakin sering digunakan sebagai biomarker untuk neuropathological AD pengukuran dari lobus temporal medial sebagai penanda klinis yang berguna untuk neurodegeneration

Lobus temporo medial kehilangan volume tampak pada AD dan pada pasien MCI Participan dengan MCI telah dilaporkan 13 % pengurangn di korteks entorhinal dan 11 % dari hippocampus. Subjek AD, dengan 39 % pengurangan dari enthorinal korteks dan pengurangan 27 % dari hippocampus.

Penipisan pada medio temporal dan superior kortikal diketahui dipengaruhi oleh progresifitas dari AD pada individu dengan gejala awal AD untuk diagnosis dimentia ringan. Default Mode Network (DMN) melibatkan precuneus, cingulate posterior, lateral parietal, lateral temporal dan korteks prefrontal medial dan menunjukkan aktivitas selama otak beristirahat.

Individu dengan demensia Alzheimer memiliki konektivitas fungsional yang menurun antara precuneus/posterior cingulate dan hippocampus daripada individu dengan kognitif normal. konektivitas fungsional dapat berfungsi sebagai biomarker awal untuk AD

Kognitif normal orang dewasa tua dengan peningkatan beban Aβ seperti yang ditunjukkan oleh PIB mengganggu connectivitas DMN Bahkan dalam adanya PIB-didefinisikan beban Aβ, orang tua dengan kognitif normal dengan setidaknya salah satu salinan dari apoE ε4 alel mengganggu konektivitas DMN.

Pencitraan fungsional Radiotracers PET metabolik paling sering digunakan [18F] deoxyglucose (FDG), analog glukosa berlabel dengan 18fluorine. Penelitian PET telah menunjukkan perubahan fungsional pada individu AD yang menunjukkan berkurangnya metabolisme di daerah korteks posterior dari AD

Pencitraan FDG PET mungkin juga berguna dalam membedakan AD dari bentuk non-AD lain dari demensia (misalnya frontotemporal demensia).

Akurasi dari biomarker Diagnosis AD : perilaku kognitif, anatomis otak , dan variabel lain berpengaruh pada akurasi biomarker. Data otopsi menunjukkan perbedaan antara lesi plak amyloid dan tau tangle di otak pada AD dengan gejala demensia selama hidup hipotesis anatomis otak dan perilaku kognitif mulai dikembangkan

(pendidikan, volume otak normal) dan variabel lain dalam persamaan prediktif ditemukan secara signifikan meningkatkan akurasi identifikasi AD menggunakan amiloid imaging dengan PIB (p = 0,025 Gambar 3, AUC menggunakan amiloid imaging adalah menunjukkan akurasi yang baik.

Gambar 3. Receiver operating characteristic (ROC) kurva untuk model tahapan analisis. Model langkah 1 adalah kurva ROC dengan mean cortical binding potential (MCBP) sebagai satu-satunya prediktor dari demensia Alzheimer. Langkah 2-6 menunjukkan area di bawah kurva ROC dengan penambahan prediktor signifikan dengan menggunakan stepwise selection method (2 = pendidikan, 3 = tingkat kesehatan fisik, 4 = normalisasi volume otak, 5 = jenis kelamin, 6 = penggunaan obat yang dapat mengganggu kognisi). AUC = area di bawah kurva karakteristik.

Dalam sebuah studi meneliti CSF biomarker Aβ42, tau ,ptau181 ,dan rasio tau/Aβ42, dan ptau181/Aβ42, inklusi variabel lain secara signifikan meningkatkan akurasi pada prediksi klinis AD secara cross-sectional untuk semua biomarker ( p < .002 ). penelitian ini juga menunjukkan individu dengan kognitif normal pada awal, usia, pendidikan, dan volume otak normal secara signifikan bisa diprediksi terjadinya insidensi AD untuk 4 dari 5 CSF biomarker (p < .002).

Gambar 4 menunjukkan peningkatan akurasi memprediksi kejadian AD berdasarkan usia dan pendidikan yang ditambahkan dengan model biomarker CSF. Aβ42 sebagai prediksi yang unggul pada onset AD dibandingkan dengan biomarker CSF lainnya

ketika usia dan pendidikan yang ditambahkan ke model biomarker, nilai prediktif dari masing-masing model biomarker meningkat ke tingkat yang sama dengan yang ditemukan dengan Aβ42 saja

Figure 4 Predicting time to incident dementia of the Alzheimer type from cognitive normality at baseline. Increase in concordance probability estimate with the addition of age and education in the expanded CSF biomarker models.

Preklinik AD Konsep dari preklinik AD bahwa lesi neuropatologi pada AD terakumulasi di otak sebelum adanya defisit kognitif, dan diasumsikan perburukan neuronal akan memuncak pada demensia pada kehidupan individu selanjutnya. Studi autopsi mengesankan bahwa 20-40% dari individu dewasa tua tanpa bukti demensia terdapat lesi neuropatologi AD di otak.

CSF dan amyloid imaging Sebanyak 241 orang dewasa tua berusia 45 hingga 88 tahun memiliki PIB pencitraan amiloid dengan atau dari 168 orang memiliki CSF tes untuk Aβ, tau, dan phosporylasi tau. Adanya amiloid oleh PIB terdeteksi pada tak satu pun dari individu usia 45-49 tetapi setelah itu meningkat seiring dengan usia sehingga 30,3% positif terhadap adanya amiloid pada usia 80 sampai 88

Sebagai perbandingan, penurunan tingkat CSF Aβ 42 terlihat jelas di 18% dari mereka yang berusia 45-49 dan meningkat pada frekuensi 50% dari mereka yang berusia 80 sampai 88. penurunan kadar CSF Aβ42 berkorelasi dengan volume otak yang rendah pada orang yang memiliki kognitif normal tetapi tidak ada korelasinya dengan atrofi otak dan CSF Aβ42 pada individu dengan gejala AD

tidak ada korelasi CSF tau dengan volume seluruh otak pada orang dengan kognitif normal tetapi peningkatan CSF tau berhubungan dengan atrofi otak pada gejala AD Gambar 5 mengilustrasikan ini urutan hipotetis peristiwa yang didukung oleh munculnya kelainan biomarker.

Garis putus-putus (A) merupakan akumulasi Aβ linear (permulaan ~ 20-25 tahun sebelum onset gejala) dan garis putus-putus (B1 dan B2) merupakan akumulasi AA nonlinier (permulaan ~ 10 tahun sebelum onset gejala). lintasan lain yang mungkin terjadi. Biomarker untuk AA adalah [11c] PIB dan berkurangnya CSF Aβ42. Penanda neuronal / sinaptik integritas mencakup peningkatan CSF tau / p-tau, volumetry otak, kelainan fungsional otak, penurunan dan disfungsi kognitif, dan demensia dan kecacatan.

Uji genetik Sebagian besar kasus AD kemungkinan akibat dari faktor risiko genetik dan lingkungan. Sekitar 40% keluarga dengan AD onset dini sudah dapat diidentifikasi dengan mutasi mengingat heterogenitas alel

Apolipoprotein E Apolipoprotein E (apoE) umumnya merupakan faktor risiko genetik pada akhir-onset AD. ApoE adalah genetika polimorfisme (yaitu memiliki variasi umum) yang menjadi tiga alel utama: E2, E3, E4 Berbagai penelitian menetapkan bahwa alel E4 dapat meningkatkan risiko untuk AD pada dosis-tertentu

Sebaliknya, dengan keberadaan alel E2 memberikan proteksi terhadap AD. ApoE kemungkinan memodifikasi ekspresi AD melalui interaksi dengan Aβ yang dapat meningkatkan endapan plak amiloid

Faktor genetik baru untuk Akhir onset AD Genome wide association studies (GWAS) gen tambahan yang diidentifikasi dihubungkan dengan akhir-onset AD

Early-onset familial AD Onset dini (secara umum didefinisikan terjadi sebelum usia 60) menyumbang sekitar 5% kasus AD Kecacatan tiga gen ini diketahui bisa menyebabkan onset dini familial AD: amiloid prekursor protein gen (APP), presenilin 1 (PS- 1), dan presenilin 2 (PS-2).

Pengenalan AD Diagnosis demensia tetap merupakan diagnosis klinis dan didasarkan pada adanya (1) penurunan fungsi kognitif dan (2) gangguan yang divalidasi dengan adanya demensia. Kriteria baru mengenali beberapa kekurangan dari kriteria sebelumnya termasuk kekurangan masuknya biomarker ke dalam algoritma diagnostik, implikasinya bahwa memori selalu menjadi defisit kognitif yang utama, tidak adanya informasi genetik, dan kurangnya ciri khas gangguan demensia lain.

Kriteria AD yang baru diusulkan sekarang termasuk beberapa fitur yang akan meningkatkan kepastian diagnosis, seperti dokumentasi penurunan kognitif dari waktu ke waktu dan adanya biomarker positif (rendahnya CSF amiloid, peningkatan CSF tau, amiloid PET imaging, FDG-PET hipometabolisme di temporoparietal cortex, atrofi proporsional di medial temporal atau parietal cortex), dan mutasi genetic keluarga dengan mutasi yang dikenal patogen untuk AD.

Berbasis riwayat Informan Persepsi dari seorang informan berpengetahuan luas sensitif dan dapat dipercaya untuk mendeteksi demensia secara dini. Sebuah keterangan singkat (2-3 menit) 8-item wawancara dengan informan, AD8 mengetahui perubahan kognitif yang relevan dan struktur fungsional yang membedakan antara kognitif normal dan tahap awal AD.

Diagnosis Banding Demensia Lewy Body Demensia Vaskular Frontotemporal Lobar Demensia Depresi

Ringkasan Penggunaan biomarker untuk membantu evaluasi klinis individu dengan gangguan kognitif kemungkinan dapat mempercepat diagnosis di tahun-tahun mendatang Pengenalan awal penyakit akan semakin penting jika modifikasi terapi dikembangkan, khususnya karena terapi cenderung memiliki keefektifan besar di awal perjalanan penyakit sebelum neurodegeneration terjadi

TERIMA KASIH

Demensia Lewy Body Setelah AD, Demensia Lewy Body (DLB) merupakan penyakit dementia kedua yang paling sering Diagnosis klinis DLB membutuhkan adanya demensia dan setidaknya salah satu dari tiga dari gejala utama: halusinasi visual, parkinson, dan perubahan status kognitif

Frekuensi yang lebih besar gejala ekstrapiramidal dan memori dapat menjadi ciri DLB bila dibandingkan dengan AD

Demensia vaskular Sebagian besar dari studi demensia vaskular belum didukung dengan konfirmasi neuropathologic secara klinis kemungkinan adalah lesi vaskular berinteraksi secara sinergis dengan AD untuk menghasilkan demensia Studi klinikopatologi demensia campuran menunjukkan bahwa lesi serebrovaskular mungkin memiliki peran penting dalam memberikan kontribusi bagi onset AD dan tingkat keparahan

Frontotemporal lobar demensia Ada tiga sindrom frontotemporal lobar degenerasi berdasarkan presentasi klinis: demensia frontotemporal (FTD) demensia semantik progresif non-fluent aphasia. Sindrom inin terutama terjadi sebelum usia 65 dan seringnya genetik

Depresi Keluhan memori adalah gejala umum depresi Depresi adalah biasa terjadi pada pasien AD Dalam prospektif studi, gejala depresi dikaitkan dengan peningkatan risiko AD dan dengan setiap penambahan gejala depresi risiko AD meningkat secara linear dengan hampir 20%