Obat-obat kelenjar endokrin Pankreas (Antidiabetes) FARMAKOLOGI DASAR Obat-obat kelenjar endokrin Pankreas (Antidiabetes) Irfan M. Setiawan, M.Sc., Apt

Referensi Principles of Pharmacology the Pathophysiologic Basis of Drug therapy, 2012, David E. Golan, Armen Tashjian Essential of Pathophisiology, 2011, Carol Mattson Porth Understanding Human Anatomy & Phisiology, 2010, Sylvia S. Mader Basic & Clinical Pharmacology, 2007, Bertram G Katzung Molecular mechanisms of insulin resistance in type 2 diabetes melitus, 2010, World Journal of Diabetes

Pankreas

Sel Islet pankreas Tipe Sel Persentase jumlah Sel Produk Sekresi Sel α (Alfa) 20 Glukagon, Proglukagon Sel β (Beta) 75 Insulin, Proinsulin Sel δ (Delta) 3-5 Somatostatin Sel F <2 Polipeptida pankreas

Pankreas & Insulin Hati Menyimpan Glukosa dari darah dalam bentuk Glikogen Insulin Otot Menyimpan Glukosa dari darah dalam bentuk Glikogen Jaringan adiposa menggunakan Glukosa dari darah untuk membentuk lemak

Diabetes Mellitus (DM) Diabetes Mellitus  Penyakit gangguan metabolisme Karbohidrat, Lemak akibat ketidakseimbangan antara ketersediaan dan kebutuhan insulin dalam darah Dapat terjadi karena: Defisiensi/ ketidakmampuan memproduksi insulin Gangguan pelepasan insulin dari sel beta langerhans Gangguan pada reseptor insulin Insulin rusak sebelum beraksi

Klasifikasi DM DM dapat dibagi menjadi: DM tipe 1: Sering disebut Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM), Terjadi karena ketidakmampuan pankreas dalam memproduksi insulin (defisiensi insulin absolut) DM tipe 2: Sering disebut Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM), dapat terjadi karena adanya resistensi insulin dan obesitas. Others specific types: Penyebab spesifik contoh kelainan genetik dari fungsi sel beta, mutasi pada reseptor insulin Gestasional DM: Adanya gangguan metabolisme glukosa pada masa kehamilan

Manifestasi Diabetes Gejala atau tanda utama dari diabetes meliputi: Poliuri : Urinasi berlebih Polifagi : Rasa lapar (ingin makan) Polidipsi: Haus yg berlebihan Akibat naiknya kadar gula dalam darah, jumlah glukosa yg disaring oleh glomerulus ginjal  berlebih  kencing manis Berat badan turun  sering terjadi pada DM tipe 1

Terapi Diabetes Mellitus Ada dua kategori agen antidiabetes: Insulin Antidiabetes oral

Insulin DM tipe 1 (IDDM) Insulin merupakan protein tersusun dari 51 asam amino terdiri dari 2 peptida yang terhubung melalui jembatan sulfida Insulin disintesis di sel beta pankreas sebagai preproinsulin  dipecah menjadi proinsulin  diproses lebih lanjut menjadi insulin Pankreas manusia mengandung + 8 mg insulin, sebanyak 0.5-1 mg disekresikan setiap hari

Struktur proinsulin Proinsulin terdiri dari rantai peptida A, rantai peptida B dan Peptida C (Connecting peptide). Proinsulin diproses menjadi insulin dengan adanya pemecahan pada peptida C sehingga dihasilkan peptida A dan B yang terhubung oleh adanya jembatan sulfida

BAGAIMANA INSULIN DILEPASKAN OLEH SEL BETA PANKREAS??

Sekresi Insulin

Sekresi Insulin Ketika kadar glukosa meningkat (akibat diet), glukosa akan dapat masuk ke dalam sel beta pankreas melalui transporter membran yang disebut GLUT2. Glukosa yang masuk ke dalam sel beta pankreas dapat dimetabolisme sehingga menghasilkan ATP. Dengan meningkatnya kadar ATP maka ATP akan dapat menutup Kanal Kalium (ATP sensitive K+ channel). Dengan menutupnya kanal kalium maka akan terjadi depolarisasi sehingga akan mengaktifkan kanal kalsium (Ca2+ voltage gated channel) sehingga ion Ca 2+ akan bisa memasuki sel. Adanya Ca2+ yang masuk kedalam sel ini akan memicu vesikel yang berisi insulin untuk lepas dari sel (terjadi pelepasan Insulin)

APA YANG TERJADI SETELAH INSULIN DILEPASKAN??

Reseptor Insulin

Aksi Insulin Insulin mengikat suatu reseptor yang berada di membran sel yang disebut reseptor insulin. Reseptor insulin memiliki empat subunit yaitu dua subunit alfa dan dua subunit beta. Dimana subunit beta tertanam pada membran sel dan terhubung dengan enzim tirosin kinase di ujungnya. Ketika molekul insulin berikatan dengan reseptor insulin maka ikatan ini akan mengaktifkan enzim (sistem) tyrosin kinase yaitu terjadi autofosforilasi pada enzim tirosin kinase tersebut. Setelah itu akan terjadi fosforilasi pada protein IRS (insulin receptor substrate). Proses ini berlanjut sehingga dapat mempengaruhi proses aktivasi dari transporter glukosa (terutama GLUT4).

Transporter Glukosa Transporter Jaringan Fungsi GLUT 1 Otak Ambilan glukosa, transport melewati sawar membran otak GLUT 2 Sel b pankreas, liver, Pengaturan pelepasan insulin, homeostasis glukosa GLUT 3 Otak, plasenta Uptake ke neuron GLUT 4 Otot, Adiposa Uptake glukosa yg diperantarai insulin GLUT 5 Ginjal, usus Absorpsi fruktosa

Insulin Tipe-tipe insulin: Rapid-acting: onset cepat dan durasi yang singkat. Contoh: Insulin Lispro (subkutan) Onset: 5-15 menit Waktu kadar puncak: 1 jam Durasi: 3-5 jam Insulin aspart (subkutan) Onset: 10-20 menit Waktu mencapai kadar puncak: 1 jam

Insulin…. 2. Intermediate-acting - lente insulin: Absorpsi cepat dengan kerja yang cukup panjang - NPH Insulin Absorpsi dan durasi mirip insulin lente 3. Long-acting - Ultralente insulin - Glargine Insulin

Insulin….

Insulin… 1. Insulin Lispro: Asam amino 28 dan 29 masing2 diganti menjadi Lys dan pro 2. Insulin aspart: Asam amino 28 dari pro diganti menjadi asam aspartat 3. Insulin Glargine: Asam amino 21 dari Asn diganti menjadi Glysin dan ada tambahan 2 residu arginin pada asam amino 31 dan 32

Antidiabetik Oral Kategori Antidiabetik oral: Pemicu sekresi Insulin Biguanid Thiazolidinedione Inhibitor Glukosidase

Antidiabetik oral Pemicu sekresi insulin: Sulfonilurea dan meglitinide Mekanisme kerja: memicu sekresi insulin dengan menghambat/menutup kanal kalium Diklasifikasikan menjadi sulfonilurea generasi pertama dan generasi kedua Digunakan dalam pengobatan DM tipe 2

1. Sulfonilurea Generasi Pertama: 1. Tolbutamid 2. Chlorpropamid 3. Tolazamide 4. Acetohexamide Generasi kedua: 1. Glyburide (glibenklamid) 2. Glipizide 3. Gliclazide 4. Glimepiride 5. Gliquidone

2. Biguanid Contoh obat: Metformin Mekanisme aksi: 1. Stimulasi Glikolisis di dalam sel 2. Menurunkan proses glukoneogenesis di hati 3. Mengurangi absorpsi glukosa dr pencernaan 4. Menurunkan kadar glukagon plasma 5. Meningkatkan ambilan glukosa pada jaringan otot 6. meningkatkan kerja dari reseptor insulin

3. Thiazolidinedione (TZD) Mekanisme aksi: Meningkatkan sensitivitas reseptor insulin Terapi DM tipe 2 TZD merupakan ligan dari peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ). Ketika TZD mengaktivasi PPAR- γ, dapat meningkatkan uptake dan penyimpanan asam lemak ke dalam sel adiposa dibanding sel otot sehingga menurunkan kadar lemak pada sel otot sehingga sel otot lebih sensitif terhadap insulin Contoh Obat: Rosiglitazone, Pioglitazone, Troglitazone

4. Inhibitor Glukosidase Karbohirat kompleks,polisakarida, oligosakarida, disakarida dipecah menjadi monosakarida sebelum diabsorpsi diusus Proses pemecahan polisakarida menjadi monosakarida diperantarai oleh enzim glukosidase Beberapa enzim glukosidase antara lain: sukrase, maltase, dextranase Contoh obat yang dapat menghambat enzim glukosidase antara lain: Acarbose dan Miglitol

TERIMA KASIH