FARMAKOLOGI MOLEKULER Sutanti Siti Namtini Farmasi-UHAMKA

Reseptor Kolinergik Ligan dari reseptor kolinergik adl neurotransmitter asetilkolin (ACh) Asetilkolin : molekul ester-kolin (choline ester) yg pertama diidentifikasi sbg neurotansmitter. Dibuat di dlm susunan saraf pusat o/ saraf yg bdn selnya tdpt pd btng otak dan forebrain, disintesis jg dlm saraf lain di otak. Beraksi pd sistem saraf otonom di perifer dan di pusat. Merupakan transmitter utama pd saraf motorik di neuromuscular junction pd vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh Kolin + Asetil Koenzim A Asetilkolin Koenzim A Kolin asetil transferase Asetilkolin Koenzim A Presinaptik kolinesterase Celah sinaptik Kolin Asetat

Sintesis dan degradasi ACh ACh yg dilepas dr ujung presinaptik mengalami: 1. Beraksi pd reseptornya, pd pascasinaptik dan presinaptik 2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dlm bentuk hsl metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lg sbg prekursor sintesis ACh. Proses ini dpt dihambat o/ hemikolinium yg menghambat transporter kolin shg menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik. 3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat o/ enzim kolinesterase

Transmisi Kolinergik Enzim2 yg berperan dlm sintesis dan degradasi ACh. 1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase) Menkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A Merupakan protein konstituen dr saraf, disintesis diantara perikarion kmdn ditransport sepanjang akson sampai ujungnya. Transport Kolin :Dari plasma ke saraf2 dipengaruhi o/ perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport Sistem afinitas tinggi bersifat unique thd saraf kolinergik dan tergantung pd Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat o/ hemikolinium.

Transmisi Kolinergik (lanj) 2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase) Tdpt pd saraf kolinergik (dendrites, prikarya dan akson) Ach sbg neurotransmitter dlm sistem motorik dan sistem saraf ttt hrs dihilangkan dan diaktivasi dlm waktu ttt. Hidrolisis ACh mjd kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dr satu milisecond pd neuromuscular junction. Obat2 gol inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan u/ meningkatkan kadar ACh di tempat aksinya pd penyakit2 yg disebabkab kurangnya aksi ACh spt glaucoma, myasthenia gravis dan gangguan otot polos.

Donepezil beraksi sentral, digunakan u/ meningkatkan Ach pd otak/sentral pd peny Alzheimer Stlh asetilasi, ACh ke vesikel sinaptik, tergantung dr gradien proton untuk pengambilan gugus amino. Transport ini dpt diblock o/ vesamikol yg bekerja pd pembawa Ach (Ach carrier)

Penyimpanan dan Pelepasan ACh ACh dilepaskan dr ujung saraf motor dlm jumlah yg konstan, yg disebut quanta (atau vesikel) Perkiraan jmlh Ach dlm vesikel sinaptik berkisar antara 1000-50.000 molekul setiap vesikel. Dan satu ujung saraf motor terdpt 300.000 atau lebih vesikel. Pelepasan ACh neurotransmitter lain scr eksositosis melalui membran prejunctional dpt diinhibisi o/ toksin botulinum dan tetanus dari Clostridium.Toksin2 ini mengandung iktn disulfida yg menghubungkan heavy dan light chains, berikatan pd reseptor di membran dr ujung saraf kolinergik. Botulinum beraksi proteolise protein di membran plasma dan vesikel sinaptik Tetanus beraksi pd saraf sentral.

Karakteristik transmisi kolinergik pd beberapa tempat aksi Skeletal muscle (Otot Skelet) Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dr membran postjunctional memicu peningkatan permeability kation. Aktivasi reseptor o/ ACh intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kl 50.000 Na+ melewati kanal. depolirasi  potensial aksi otot  kontraksi otot Effektor Otonom Stimulasi atau inhibisi dr sel efektor otonom timbul krn aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor terhubung pd protein G

Karakteristik transmisi kolinergik pd beberapa tempat aksi Ganglia otonom Transmisi kolinergik pd ganglia otonom serupa dg yg tjd pd otot skelet. Sel ganglion mengalami discharge dg adanya sdkt Ach. Depolarisasi awal tjd krn aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yg fungsinya mirip dg yg tdpt pd neuromuscular junction

RESEPTOR KOLINERGIK Reseptor kolinergik terbagi 2 type : Reseptor ACh Nikotinik Reseptor ACh Muskarinik Banyak dijumpai sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat. Keduanya berbeda dlm hal transduksi sinyalnya.

Reseptor ACh Nikotinik Reseptor terkait dengan kanal ion. Dpt berikatan dg nikotin, tetapi jg memiliki beberapa iktn dg senyawa lain. Suatu protein pentamer yg tdr dr lima subunit yaitu: α2βγδyg msng2 berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat iktn u/ molekul Ach. Ion K+ dan Na+ dpt keluar msk melintasi membran. Berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak di neuromuscular junction neuromuscular junction adlh sinaps yg tjd antara saraf moyorik dg serabut otot. Memperantarai tjdnya kontraksi otot polos.

Aktivasi reseptor nikotinik pd neuromuscular junction Potensial aksi pd ujung presinaptik saraf motorik  pembukaan kanal ion Ca++ yg teraktivasi o/ voltase  Ca++ masuk  memicu pelepasan ACh pd ujung saraf ACh berikatan dg reseptor nikotinik  menyebabkan pembukaan kanal ion Na+  Na+ masuk  depolarisasi lokal  membuka kanal ion Na+ yg teraktivasi voltase  Na+ berikutnya mskpotensial aksi lbh lnjt sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase pd membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca++ dr RS ke sitosol menyebabkan tjdnya kontraksi otot

Obat yg beraksi pd Reseptor Asetilkolin Nikotinik Gol Penyekat neuromuskular Banyak digunakan pd pelaksanaan operasi /pembedahan atau pd kondisi dimana kontraksi otot hrs dihindari. Ada 2 Golongan : Non depolarizing blocking agent Depolarizing blocking agent

Non Depolarizing blocking agent Suatu antagonis yang bekerja dg cara berkompetisi dg Ach utk berikatan dg reseptor yg berada di sel otot aksi Ach mjd terhambat terjadi relaksasi otot. Cth. Tubokurarin Tubokurarin awalnya digunakan o/ orang pedalaman Amerika selatan utk racun anak panah utk berburu. Kurang selektif krn jg mengikat reseptor Ach nikotinik di ganglion shg menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya tekanan darah Obat baru : pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan mivakurium

Depolarizing blocking agent Merupakan agonis partial reseptor Ach nikotinik Suksametonium atau suksinilkolin Jika obat berikatan pd reseptor Ach nikotinik, kanal ion Na+ terbuka yg menyebabkan depolarisasi. Utk menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus diaktivasi dan kmd diinaktivasi. Kanal ion yg terinaktivasi hrs repolarisasi utk kembali ke kondisi istirahat dan kemudian dpt diaktivasi lagi Ikt suksinilkolin dg reseptor nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi shg justru akan menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut relaksasi otot

Reseptor ACh Muskarinik Mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yg berasal dr jamur Amanita muscaria Terdistribusi luas di slrh tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf parasimpatis. Aktivasi reseptor pd perifer : berkurangnya frekuensi denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan sekresi dr kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pd otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Di otak : dijumpai pd cerebral kortex, striatum, hippocampus, thalamus dan brainstem. Berpartisipasi dlm banyak fungsi penting, belajar, ingatan dan kontrol postur tubuh.

Reseptor ACh Muskarinik Reseptor tergandeng protein G Tdr dr 5 subtype : M1, M2, M3, M4, M5 Reseptor M1, M3, dan M5 tergandeng dg protein Gq Reseptor M2 dan M4 tergandeng dg protein Gi dan dg suatu kanal ion. Respons yg timbul dr aktivasi reseptor muskarinik o/ ACh dpt berbeda, tgt pd subtipe reseptor dan lokasinya.

Distribusi, Transduksi Sinyal dan Respon Seluler Reseptor Muskarinik Ｒｅｓｅｐｔｏｒ　ＡＣｈＭｕｓｋａｒｉｎｉｋ Ｍ１ Ｍ２ Ｍ３ Ｍ４ Ｍ５