Diah Puspita Rini,dr.,SpPK Kelainan leukosit Diah Puspita Rini,dr.,SpPK

Kelainan leukosit LEUKOPENIA : LEUKOSIT < 4.000/µL LEUKOSITOSIS : LEUKOSIT > 10.000/µL

Differential diagnosis Leukopenia Infeksi : virus Obat: analgesik, antibiotik, antikonvulsan Autoimun Hipersplenisme Anemia aplastik Leukositosis Reaksi leukemoid : respon terhadap infeksi, terdapat peningkatan mieloid imatur = “shift to the left” Leukemia

Shift to the left promielosit Pergeseran populasi netrofil ke arah neutrofil imatur (band, metamielosit, mielosit dst)

leukemia

leukemia PROLIFERASI MATURASI Definisi: Leukemia adalah keganasan yang berasal dari SIH yang mengakibatkan PROLIFERASI sel darah putih tidak terkontrol→ akumulasi sel lekosit dalam sutul, darah dan organ PROLIFERASI MATURASI

ETIOLOGI Mutasi DNA gen sel akibat: Pemaparan karsinogen Virus onkogen Radiasi Mutasi gen spontan / idiopatik

Sifat sel leukemia Tinggal di sirkulasi lebih lama Mengeluarkan bahan yang dapat menghambat proliferasi sel normal Dapat berproliferasi di organ lain Proliferasi abnormal salah satu populasi hemopoitik dapat menekan proliferasi populasi hemopoitik yang lain, mengakibatkan : - Anemia - Trombositopenia - Granulositopenia

Fungsi sel leukemia Respon terhadap kemotaksin  Mobilitas  Metabolisme  Fungsi fagosit terganggu

Klasifikasi leukemia Tergantung dari sel leukemia yang dominan yang ditemukan Sel muda (blast) banyak → LEUKEMIA AKUT Sel matur banyak → LEUKEMIA KRONIK MYELOID Leukemia akut: sel primitif akan tertahan maturasinya, menumpuk di sutul → mengganggu fungsi sumsum tulang normal lainnya Leukemia kronis: sel cenderung meninggalkan sutul, menumpuk di ekstra meduler ( limpa dan kel limfe)

AML AKUT ALL LEUKEMIA CML KRONIK CLL

Klasifikasi Leukemia Morfologi ( mikroskop ) : French – American – British (FAB) Sitokimia (pengecatan): myeloperoksidase (MPO), sudan black (SB), PAS, Esterase Imunologi ( immunophenotyping ) Sitogenetika

Leukemia akut

Ciri - ciri penderita dewasa muda / anak tampak sakit keras suhu badan naik ada tanda infeksi perdarahan nyeri tulang pucat, lesu

AML (Acute myelogenous leukemia)

Myeloid maturation MATURATION myeloblast promyelocyte myelocyte metamyelocyte band neutrophil MATURATION Adapted and modified from U Va website

KLASIFIKASI AML WHO Classification - Immunophenotype - Clinical features - Cytogenetics and chromosomal abnormalities FAB (French-American-British) - Degree of differentiation

FAB Classification FAB subtype Name Adult AML patiens (%) M0 Undifferentiated acute myeloblastic leukemia 5 % M1 Acute myeloblastic leukemia with minimal maturation 15 % M2 Acute myeloblastic leukemia with maturation 25% M3 Acute promyelocytic leukemia 10% M4 Acute myelomonocytic leukemia 20% M4 Eos Acute myelomonocytic leukemia with eosinophilia 5% M5 Acute monocytic leukemia M6 Acute erythroid leukemia M7 Acute megakaryocytic leukemia

GAMBARAN KLINIS Classic triad: Anemia : pucat/lemah, dyspneu, palpitasi Functional neutropenia: infeksi → panas Trombositopenia: mudah memar, ptechiae, purpura, epistaksis, perdarahan pada gusi, konjungtiva. Anoreksia, BB ↓, nyeri tulang Hepatomegali, splenomegali pada 1/3 pasien Hipertrofi ginggiva (AML M4, M5) Disseminated Intravascular Coagulation (AML M3), krn granula bersifat tromboplastin (prokoagulan)

Petechiae Ecchymoses

Purpura

GAMBARAN LABORATORIUM HAPUSAN DARAH TEPI ANEMIA : normokromik normositik, normoblast ± LEKOSIT : Netropenia/normal/meningkat Myeloblast ≥ 20%, Auer Rods ± Hiatus leukemia TROMBOSITOPENIA HAPUSAN SUMSUM TULANG Selularitas meningkat (hiperseluler) :  75% mieloblas Sistem granulopoietik: terdapat infiltrasi sel muda seri mieloid Sistem eritropoiesis terdesak Sistem trombopoeisis terdesak

Normal marrow

Entire marrow replaced by blast

Myeloblast with Auer rods (M3,M4,M5)

AML M0 (differensiasi minimal) AML M1(tanpa maturasi) blast > 20% tanpa granul AML M1(tanpa maturasi) blast sutul > 20% dengan/tanpa granul, maturasi maksimal 10% AML M2 (dengan maturasi) Blast > 20%, 10 % > sel matur (promyelosit) < 30% AML M3 (acute promyelocytic leukemia) Blast > 20%, myeloblast+promyelosit granula sitoplasma kasar (tromboplastin like substance) → DIC AML M4 (Acute myelomonocytic leukemia) blast > 20 % ( monoblast ,myeloblast >>) terdapat monosit & pro monosit DD: M-5  peroxidase tes M5 (negatif)

AML M5 (Acute Monocytic Leukemia) Blast > 20% : monosit >>, promonosit AML M6 (Eritroleukemia) Terdiri dari : ERITROBLAST > 50% MYELOBLAST > 30% , PROMYELOCYT , MONOSIT Perjalanan penyakit  AML AML M7 (Megakaryocytic Leukemia) Jarang terdiagnosis Sulit di bedakan dengan : ALL ( L1-L2 & M1) Biasanya disertai dengan pansitopenia Retikulin di sutul meningkat (fibrosis)  sulit diaspirasi / dry tap

ALL

PROLIFERASI LIMFOBLAST → invasi sel blast ke jaringan /organ lain: - SSP - Hati - Limpa - KGB Penekanan terhadap: Eritropoiesis → anemia Trombopoiesis → trombositopenia

GEJALA KLINIS (INFILTRASI ORGAN) Febris Lemah (krn anemia) Limfadenopati superfisial Nyeri tulang atau sendi Hepato splenomegali

Gambaran laboratorium Darah tepi Lekositosis, limfoblast >> Anemia, trombositopenia Sumsum tulang → HIPERSELULER Sel normal terdesak oleh limfoblast

Klasifikasi ALL (FAB) L1 L2 L3 Ukuran sel kecil,homogen besar, heterogen Besar, homogen sitoplasma sedikit relatif lebar Relatif lebar Anak inti Tak tampak 1/>, besar menonjol Inti reguler unreguler Kromatin inti bergumpal halus Vakuola sitoplasma variabel prominen

Klasifikasi WHO Immunologic subtype % of cases FAB subtype Pre B ALL 75 L1,L2 T cell ALL 20 Mature B cell ALL (burkitt leukemia) 5 L3

T Cell ALL(L1)

T Cell ALL (L2) Irregular clefts of nucleus

Burkitt leukemia-Mature B Cell ALL (L3)-vacuolations

LEUKEMIA KRONIK

Ciri – ciri : Sering terjadi pada usia lanjut Perjalanan penyakit berangsur-angsur, progresif & sering tidak bergejala Dapat berubah menjadi leukemia akut Terdapat organomegali Jumlah lekosit sangat tinggi Hb sedikit turun, kecuali pada stadium akhir

KLASIFIKASI LEUKEMIA KELAINAN MYELOPROLIFERATIVE KELAINAN LIMFO POLISITEMIA VERA 2. ESSENTIAL TROMBOSITEMIA 3. MYELOFIBROSIS 4. CML LEUKEMIA KRONIK KELAINAN LIMFO PROLIFERATIVE HODKIN DISEASE NON HODKIN LYMFOMA HAIRY CELL LEUKEMIA MYCOSIS FUNGUIDES CLL CML CLL

Chronic myelocytic leukemia (CML)

(CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA) CML (CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA) Kelainan pada SIH multipoten Ditandai dengan proliferasi yg tdk teratur dari sel myeloid di sutul, hepar, limpa → leukositosis dan organomegali Insiden: 20% dari semua leukemia Dewasa usia 25-60 th, dengan puncak 40-59 th 90 % terdapat Philadelphia kromosom

Philadelphia Chromosome in CML

Hematopoietic Stem Cells Common Myeloid Progenitor Common Lymphoid Progenitor CML- Blastic phase CML-Chronic phase

Differential diagnosis: LEUKEMOID REACTION Karakteristik CML: Anemia Lekosit >>> (terdapat seluruh tipe sel granulosit, shift to the left) Splenomegali Basofilia, eosinofilia Trombositosis (sering) Ph kromosom + Differential diagnosis: LEUKEMOID REACTION Splenomegali (-) Eosinofilia, basofilia (-) Leukosit alkali phosphatase meningkat Ph kromosom (-) Toxic granule (+)

Gejala KLINIS Clinical Features % Fatigue Bleeding Weight Loss Abdominal discomfort (left upper quadrant) Sweats Bone pain Splenomegaly Hepatomegaly 33,5 21,3 20,0 18,6 14,6 7,4 75,8 2,2

CML

Perjalanan penyakit Chronic Myeloid Leukemia Stable / chronic Advance Blastic Accelerated

CML FASE KRONIK Lekosit ↑: terdapat semua seri granulosit, dominasi oleh MYELOSIT dan NEUTROFIL SEGMEN, MYELOBLAST < 10% Basofilia, trombositosis Sutul: hiperseluler Splenomegali

CML FASE AKSELERASI CML FASE BLAST CRISIS Timbul pada ± tahun ke-3 dari diagnosis pada Px yg tidak diterapi Sulit diterapi Fase ini akan berakhir sebagai BLAST CRISIS CML FASE BLAST CRISIS Sel gagal untuk maturasi → sel BLAST ↑, > 20% Trombositopenia, Hb Resisten terhadap kemoterapi Klinis seperti AML penderita tampak sakit keras, limpa membesar, suhu ↑ 2/3 kasus → AML, 1/3 kasus → ALL

Chronic lymphocytic leukemia

Perubahan genetik, mutasi/delesi onkogen pada clone sel B kegagalan apoptosis → limfosit terakumulasi di perifer, sutul, KGB dan terkadang di limpa Sel sangat rapuh, mudah pecah, merupakan ciri penting pada hapusan darah → Smudge cell/ basket cell morfologi normal, fungsi ABNormal umumnya pada usia tua, jarang pada usia <40 tahun Laki-laki : Perempuan = 2:1

Gejala KLinis Sering asimptomatis, sering ditemukan secara tidak sengaja pada waktu cek DL Pada 50% Px: pembesaran KGB simetris terutama regio cervical, axilar/inguinal

Kegagalan sutul: anemia, trombositopenia > 90% sel B → imunoglobulin abnormal → rentan mengalami infeksi bakteri atau jamur yang berulang Splenomegali, hepatomegali pada stadium lanjut

LABORATORIUM Complete Blood Count (CBC) Hapusan darah tepi Imunology WBC ↑ Diff. count: Limfositosis, hitung limfosit absolut >5x109/l sampai 300x109/l atau lebih Anemia: normokromik normositik anemia Trombositopenia ( sering dijumpai ) Hapusan darah tepi 70-99% terdiri dari limfosit matur Smudge atau basket cells + Imunology Hipogamaglobulinemia: Ig A pertama turun, kmdn IgM dan IgG

CLL with smudge cells Smudge cell

komplikasi Failure of humoral and cellular immunity Autoimmune disease Opportunistic infection common eg shingles, pneumocystis, bacteria, fungi Autoimmune disease warm autoimmune hemolytic anemia autoimmune thrombocytopenia pure red cell aplasia

staging ada 2 sistem: RAI dan BINET untuk menentukan prognosis dan terapi ada 2 sistem: RAI dan BINET

Perjalanan penyakit Beberapa penderita tidak memerlukan terapi bertahun-tahun tujuan terapi untuk mengatasi gejala Indikasi terapi: Organomegali mengganggu Hemolitik Bone marrow supression pada fase agresif, transformasi menjadi diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) atau immunoblastic lymphoma (non Hodgkin lymphoma), disebut sindroma Richter

Terima Kasih

REFERENSI Williams manual of hematology, 8th edition, Mc Graw Hill, 2011 Chronic Myeloproloferative disorders, Tariq Mughal, Informa UK Ltd, 2008 Clinical malignant hematology, Sekeres M, Mc Graw Hill, 2007 Leukemia and related disorders, Whittaker, JA, Blackwell science, 1998