Dr. Bastiana Bermawi, SpPK HEMATOPOEISIS Dr. Bastiana Bermawi, SpPK

Hematopoiesis Hematopoiesis (hemopoiesis) Pembentukan sel darah (Production of Blood cell) Where??

Tempat Hematopoeisis Neonatus (semua sumsum merah tulang) : tulang pipih . tulang tengkorak, clavicula , sternum, tulang rusuk, vertebra dan tulang pelvis Dewasa vertebra, tulang rusuk, sternum, tulang kepala, tulang pelvis, proksimal dan distal femur 50% sutul terisi lemak dan dapat diubah jadi tempat hematopoisis pada keadaan tertentu dapat terjadi hematopoisis ekstramedular ( hati , limpa ).

Darah Artery White blood cells Platelets Red blood cells

ERITROSIT

eosinophil neutrophil monocyte RBC neutrophil monocyte lymphocyte lymphocyte basophil

PLATELET/ TROMBOSIT

DEFINISI Hematopoeisis: Proses pembentukan darah yang teregulasi dan berkesinambungan, meliputi cell renewal, proliferasi, diferensiasi dan maturasi Cell renewal: kemampuan sel memperbarui diri sendiri shg tidak akan habis meski terus membelah Proliferasi: kemampuan membelah /memperbanyak diri Difrensiasi: kemampuan berkembang menjadi sel dgn fungsi tertentu Maturasi: kemampuan mematangkan diri

Pada orang dewasa, hematopoisis fisiologis hanya terjadi di sumsum tulang (sutul) Hematopoeisis patologis terjadi di luar sutul, disebut hematopoeisis ekstramedularis Selama perkembangan janin, proses ini terjadi di beberapa tempat, terdiri dari 3 fase, yaitu: - fase mesoblastik (yolk sac); - fase hepatik; - fase medularis (mieloid)

Hematopoisis: 1. Yolk sac: 0-3 bulan intra uterine 2. Hati dan Lien: ~3- 6 bulan intra uterine 3. sumsum tulang: ~ 4 bln intrauterine - dws

PROSES HEMATOPOEISIS Proses hematopoeisis memerlukan: 1. Sel induk hematopoisis (hematopoeitic- stem cell) 2. Lingkungan mikro (microenvironment) 3. Bahan pembentuk darah 4. Mekanisme regulasi

1. Sel induk hematopoesis (Hematopoetic stemsel) Sel induk hematopoetik (SIH): Sel yg akan berkembang mjd sel darah, yaitu: eritrosit, lekosit, trombosit dan sel lain dlm sutul, spt fibroblas SIH paling primitif: Pluripoten/totipoten stem-cell, mempunyai sifat: * self renewal * proliferatif * differensiatif * maturatif

Pluripotential stem cells rangsangan Kemampuan: memperbaharui diri proliferasi diferensiasi maturasi

Lanjutan….Sel induk hematopoesis (SIH) berdasarkan sifat diffrensiatif, SIH terbagi atas: - pluripotent/totipoten stemcell: mampu berdiffrensiasi jd seluruh jenis sel - Commited stemcell: komitmen berdifrensiasi menjadi satu cell line (cth : SIH mieloid, SIH Limfoid) - Oligopotent stemcell: hanya mampu berdifrensiasi jd beberapa jenis sel, cth: CFU-GM (Colony- forming unit- Granulocyte/monocyte hy menjadi sel granulosit dan sel monosit. - Unipotent stemcell:hanya mampu berdifrensiasi jd satu jenis sel saja, cth: CFU-E eritrosit

Pluripotent stemcells tingkat proliferasinya rendah Unipotent stemcells tingkat proliferasinya tinggi Jumlah Pluripotent hematopoietic stem cells di sumsum tulang dan di peredaran darah sedikit.

2. Lingkungan mikro Sutul: Fungsi: - menyediakan nutrisi & bhn hemopoisis - komunikasi antar sel: Adhesi molekul - Menghasilkan zat yg mengatur hematopoeisis: sitokin, hemopoetik growth factor. - Meliputi: a. mikrosirkulasi dlm sutul b.sel stroma: sel endothel, makrofag, sel lemak, fibroblast, sel retikulum. c.matriks ekstraseluler: haemonektin, kolagen, fibronektin,glikosaminoglikan.

3. Bahan Pembentuk darah Bahan Pembentuk darah: * as folat, vit B12 * Fe * Co, Mg, Cu, Zn * As amino * vitamin: vitamin B komplek, Vitamin C

4. Mekanisme regulasi Mekanisme Regulasi: - Untuk mengatur arah & kuantitas pertumbuhan & pelepasan sel darah matur dari sutul darah tepi. - sistim ‘feed back mechanism’

Zat yg berpengaruh dlm mekanisme Regulasi 1. Faktor pertumbuhan Hemopoisis: - GM-CSF - G-CSF - M-CSF, dll. 2. Sitokin: - IL-3, IL-4, IL-6, IL-11 dll. - Ada yg merangsang & menekan pertumbuhan sel induk. 3. Hormon hemopoitik spesifik: Erytropoetin 4. Hormon non spesifik (dlm jumlah kecil) - androgen - estrogen - Hormon tiroid. - glukokortikoid - growth hormon

Hematopoitic growth factors and some of their characteristics Cell stimulated Production sources M-CSF Monocytes Endothelial cells, monocytes, fibroblasts GM-CSF All granulocytes, megakaryocytes,erythrocytes, stem cell, leukemic blast Tcells, endothelial cells, fibroblast

Factor Cell stimulated Production sources G-CSF Granulocytes, megakaryocytes, erythrocytes, stem cell, leukemic blast Endotelial cells, placenta, monocytes IL-3 Granulocytes, erythroid cells, multipotential progenitors, leukemic blasts T cells 1L-4 B,T cells

Factor Cell stimulated Production sources IL-5 B cells, CFU-EO T cells B,T cells, CFU-GM GFU-GEMM, BFU-E, Macrophages, neural cells, hepatocytes Fibroblasts, leucocytes, endo- thelial cells IL-7 B cells leucocytes IL-8 T cells, neutrophils

Factor Cell stimulated Production sources IL-9 BFU-E, CFU-GEMM Lymphocytes IL-11 B,T cells, CFU-GEMM, macrophages macrophages Erythropoitin CFU-E, BFU-E Kidney , liver

BFU-E-, CFU-E + Eritropoitin Eritropoisis Sel progenitor mempunyai reseptor untuk faktor humoral tertentu yang sesuai Invitro BFU-E-, CFU-E + Eritropoitin Eritropoisis CFU-MEG. + MEG-CSF Megakariosit CFU-GM + GM-CSF Netrofil, monosit CFU-EO + EO.CSF Eosinofil.

Gangguan hematopoeisis 1. Gangguan pada sel induk hematopoeisis (SIH): keganasan, disfungsi/ defisiensi SIH (an.aplastik) 2. Gangguan Organ tempat hematopoisis: semua kerusakan sutul (fibrosis, infeksi metastase) 3. Gangguan pada bahan yang diperlukan: (faktor nutrisi, gangguan Hormon, bahan bahan beracun).

Eritropoesis

Eritropoeisis Eritropoeisis: Pembentukan/produksi eritrosit (red blood cell production) Hematopoetic stem-cell berdifrensiasi menjadi proerythroblast Proerythroblasts  early erythroblasts Fase Perkembangan selanjutnya: Ribosome synthesis Hemoglobin accumulation Ejection of the nucleus and formation of reticulocytes Retikulosit  eritrosit matur

Developmental pathway Stem cell Committed cell Developmental pathway Phase 1 Ribosome synthesis Phase 2 Hemoglobin accumulation Phase 3 Ejection of nucleus Proerythro- blast Early erythroblast Late erythroblast Reticulo- cyte Erythro- cyte Hemocytoblast Normoblast Figure 17.5

Eritropoisis Membutuhkan: Nutrisi : Mineral ( Fe, mangan, cobalt ) Vitamin ( B12, C, B6, B1,asam folat, dll) Asam amino Faktor perangsang : Eritropoitin, tiroksin, androgen Keutuhan jaringan sumsum tulang (microenvironment )

Tiroksin: meningkatkan kebutuhan jaringan terhadap oksigen Androgen : merangsang eritropoitin meningkatkan sensitivitas stem cell terhadap eritropoitin. mempengaruhi langsung eritropoisis

Proerythroblast No hemoglobin Nucleus 12 um Contain nucleoli

Basophil erythroblast Early normoblast Nucleoli disappear Show mitosis Cytoplasm deep blue Increase in RNA Hemoglobin starts appearing – Little Hb

Polychromatophil erythroblast Late normoblast Nucleus smaller Coarse Chromatin Hemoglobin increase Eosinophil Stain RNA – Basophil stain

Orthochromatic Erythroblast Normoblast Nucleus smaller Pyknosis Nuclear lysis and Nuclear extrusion

Reticulocyte Reticulum Remnant of ER Synthesize Hb Few Mitochondria Young RBCs (34% Hb) 1 % of Red Cells

GRANULOPOESIS

Contoh GRANULOPOESIS Mieloblas segmen netrofil GRANULOPOEISIS Promielosit mielosit N metamielosit N stab N GRANULOPOEISIS (Line: neutrofil)

Fungsi utama netrofil: Pertahanan tubuh migrasi ke tempat infeksi. Pengenalan & pengolahan antigen asing Fagositosis

Distribusi netrofil setelah masuk sirkulasi darah Sutul Sirkulasi darah Jaringan MGP CGP T1/2 = 6,3 -7,6 jam CGP = Circulating granulocyte pool MGP = Marginated granulocyte pool TGP = Total blood granulocyte pool = CGP + MGP

Perubahan pola distribusi Netrofil : Olah-raga Epinefrin → me↑ CGP sampai 50% , Hipoksia me↓ MGP, tapi TGP Stres tetap → pseudonetrofilia Endotoksin mobilisasi MGP ke CGP, Kortikosteroid mobilisasi dari sutul ke CGP → TGP ↑

Faktor yg mempengaruhi mobilisasi netrofil dari sutul ke sirkulasi: Bakteri / organisme Endotoksin → merusak dinding sinusoid . Besarnya pori-pori dinding sinusoid . Tingkat maturasi sel . Netrofil batang / segmen dapat lewat pori2 dgn Ø 1 μm ; promielosit dapat lewat pori2 dgn Ø 8 μm .

Nama monosit di jaringan Di hati -------- sel Kupfer Di limpa -------- sel retikulum Di tulang -------- osteoclast Di jaringan ikat -------- histiosit Di sutul -------- makrofag Di otak -------- neurogIia

LIMFOPOESIS

Limfopoisis Di organ primer (sutul, timus) tak perlu rangsangan Di organ sekunder (kelenjar getah bening, limpa, perlu rangsangan antigen). Limfosit T Limfosit B Di sirkulasi darah  15-20% Umur lebih  Resirkulasi + + Rangsangan antigen atipis blast transform (sel plasma) Fungsi imunitas seluler humoral

Rangkuman Hematopoisis: Pembentukan, perkembangan, dan proses pegkhususan/spesialisasi sel darah cara fungsional. Fase hematopoesis: mesoblastik, hepatik dan medularis Organ tempat hematopoesis: Hati, Limpa, lymphnodus, Timus dan Sumsum tulang Sumsum tulang: tempat utama hematopoeisis mulai dari lahir sampai seumur hidup

Rangkuman Pada keadaan tertentu, produksi sel darah bisa terjadi luar sumsum tulang (sutul), disebut hematopoeisis ekstramedular Lingkungan mikro pada sutul penting untuk proliferasi dan difrensiasi stemsel Sel matur, karakteristik umum: penurunan ukuran sel dan inti sel, hilangnya nukleoli, kondensasi kromatin inti, pengurangan basofilia di sitoplasma.

Thank You!

DARAH merupakan komponen esensial makhluk hidup, yang berfungsi, a.l: 1. sebagai pembawa oksigen, 2. mekanisme pertahanan tubuh thd infeksi 3. mekanisme hemostasis terdiri dari 2 komponen utama, yakni: 1. Plasma: bgn cair darah: air, elektrolit, protein 2. Sel darah (blood corpuscles): a. eritrosit (sel darah merah) b. leukosit (sel darah putih) c. trombosit sel /butir pembeku darah)

Fungsi darah Membawa O2 (Deliver O2) Membuang produk sisa metabolisma tubuh Mengatur suhu, pH, dan volume cairan Melindungi dari kehilangan darah/sumbat perdarahan-trombosit (Protection from blood loss- platelets) Mencegah infeksi- antibodi dan leukosit Transpor hormon

Erythrocyte7.5m in diameter ·   Anucleate- so can't reproduce; however, repro in red bone marrow ·   Hematopoiesis- production of RBC ·   Function- transport respiratory gases ·   Hemoglobin- quaternary structure, 2  chains and 2  chains ·  1 RBC contains 280 million hemoglobin molecules ·   Men- 5 million cells/mm3 ·   Women- 4.5 million cells/mm3 ·   Life span 100-120 days and then destroyed in spleen (RBC graveyard)

RBC Formation before birth Mesoblastic stage Nucleated RBCs - Yolk sac and Mesothelial layers of the placenta – 3rd week Hepatic stage At 6 weeks - Liver form blood cells Spleen + lymphoid tissues form blood cells.

RBC Formation before birth Myeloid stage From the third month onwards - the bone marrow gradually becomes the principal source of the RBCs Last month – Bone marrow exclusively