KATALISIS

Katalis Suatu zat yg mempengaruhi kec. Reaksi tanpa ikut berubah secara kimia Katalis negatif/inhibitor katalis positif Mekanisme : bergabung dg reaktan membtk subtrat dan zat antara (kompleks) & menghasilkan produk menurunkan energi aktivasi dan mengubah mekanisme reaksi menghasilkan radikal bebas dan rekais berantai dengan cepat Katalis homogen katalis heterogen

Katalisis Asam Spesifik oleh proton tersolvasi : [H3O+] Macam Katalisis : Katalisis Asam Spesifik oleh proton tersolvasi : [H3O+] Katalisis Basa Spesifik oleh [OH-] Katalisis Asam Umum Katalisis Basa Umum Katalisis Nukleofilik oleh spesi pemberi pasangan elektron Katalisis Elektrofilik oleh asam lewis (penerima pasangan elektron, ex: ion logam

Efek pH terhadap stabilitas obat IMPLIKASI Efek pH terhadap stabilitas obat pH –laju degradasi pH dan log k Profil pH kecepatan pH stabilitas obat Katalisis Reaksi Persamaan Kecepatan Reaksi Hipotetik

Macam Profil pH-Kecepatan Bentuk V Bentuk Sigmoid Bentuk Lonceng

Bentuk V(katalisis asam basa spesifik) Contoh : ester (streptovitacin A pada 70 °C k1 S k2 Produk k3 pH dg harga log k minimum adalah pH stabil obat tsb Log k(det-1) pH

Persamaan Reaksi Hipotetik

Pada pH Rendah Plot log k vs pH Slope = -n (orde reaksi ion H)

Pada pH Tinggi Plot log k vs pH Slope = -m (orde reaksi ion OH)

Pada pH intermediat dengan cara yang sama akan diperoleh harga k2 Bila harga n, m, k1, k2 & k3 diketahui maka profil pH kecepatan dapat dibuat Bandingkan dengan data eksperimen, bila sesuai maka kec. Reaksi hipotetik dapat mendiskripsikan sistem yang sedang diamati Contoh : streptovitacin A, slope pH rendah = -1, slope pH tinggi= +1, maka merup. Orde satu untuk [H+] & [OH-]. K = k1[H+] + k3[OH-]

2. Kurva Sigmoid Pada umumnya terjadi pada obat yg berdisosiasi mjd molekul asam/basa Konsentrasi reaktan total (St)= (HA) + (A-) Fraksi asam konjugat = F HA = (HA)/St Fraksi basa konjugat = F A- = (A-)/St

Penataan ulang Lanjutan kurva sigmoid Bila 2 bentuk konjugat mengalami degradasi dg konstanta kec. Rx berbeda, maka persamaan hipotetiknya :

Contoh : hidrolisis asam sitrat anhidrat Kecepatan Reaksi Eksperimental Contoh : hidrolisis asam sitrat anhidrat

3. Bentuk Lonceng Kurva maksima ada 2 titik infleksi yg menggambarkan asam/basa berdisosiasi 2X sebagai reaktan HA merupakan reaktan yang paling reaktif, pu konsentrasinya naik sampai pH maks

Katalisis Asam Basa Umum Katalisis yg tjd krn salah satu komponen dapar mempengaruhi laju reaksi Memperlihatkan penyimpangan dr profil asam basa spesifik Contoh : hidrolisis streptozosin : laju reaksi dlm dapar fosfat (anion fosfat) lbh besar dr laju reaksi katalisis basa spesifik Pembuktian : menentukan laju degradasi obat dlm satu rangkaian dapar dg pH sama, yang dibuat dg konsentrasi komponen dapar yang meningkat

K obs = kpH + K AU [AU] + K BU [BU] Pengaruh dapar terhadap stabilitas Pd umumnya brp : katalisis asam umum (KAU) basa umum (KBU) Laju degradasi karena dapar : K obs = kpH + K AU [AU] + K BU [BU] K obs = k pengamatan (orde satu keseluruhan) [AU] & [BU] = kadar asam dan basa konjugat penyusun dapar kpH = laju degradasi tanpa pengaruh dapar

K obs = kpH + {KAU + KBU. Fraksi BU} [AU] Penataan ulang : K obs = kpH + {K AU [AU] + K BU Fraksi BU [AU]} K obs = kpH + {KAU + KBU. Fraksi BU} [AU] Plot antara kadar dapar vs harga k obs : intersep = kpH slope = k katalisa dapar = KAU +KBU K obs diperoleh dr data kestabilan obat krn dapar pd berbagai konsentrasi & pH pada suhu ttt

Kadar difenhidramin sisa(%) dlm dapar fosfat 0,04 M suhu 70º C Contoh : Kadar difenhidramin sisa(%) dlm dapar fosfat 0,04 M suhu 70º C Jam pH 10 pH 11 pH 12 100 1 99,56 99,37 99,22 2,5 99,02 98,44 98,00 4 98,43 97,51 97,61 6 96,58 96,32 95,00

Kadar difenhidramin sisa(%) dlm dapar fosfat 0,05 M suhu 70ºC Jam pH 10 pH 11 pH 12 100 1 99,43 99,78 99,17 2,5 98,60 97,67 97,93 4 97,78 96,91 96,72 6 96,68 96,10 95,13

Kadar difenhidramin sisa(%) dlm dapar fosfat 0,07 M suhu 70ºC Jam pH 10 pH 11 pH 12 100 1 99,23 99,02 98,31 2,5 98,08 97,80 96,92 4 96,94 96,80 96,05 6 95,45 95,36 93,86

Bila diketahui degradasi difenhidramin mengikuti kinetika orde 1, Tentukan : KpH K katalisis K AU dan K BU K OH

Langkah 1 : Menentukan harga k obs pada tiap pH dan tiap kadar dapar dengan membuat hubungan antara log kadar obat sisa (y) dengan waktu (x). Karena orde k. reaksi mengikuti orde satu maka k obs = -slope x 2,303 Sehingga diperoleh k obs (x 10-3 /jam): Kadar dapar pH 10 pH 11 pH 12 0,04 5,43 6,14 7,84 0,05 5,52 8,44 8,12 0.07 7,59 7,62 9,61

Langkah 2 : Membuat hubungan antara kadar dapar (x) vs k.obs (y) Slope = k. katalisis Intersep = k pH pH Intersep(kpH) Slope (k. katalisis) 10 2,16 . 10-3 7,65.10-2 11 5,46. 10-3 3,64. 10-2 12 5,26. 10-3 6,12.10-2

pH = pKa + log garam/asam Langkah 3 Menentukan fraksi asam/basa fosfat dalam dapar dengan menggunakan persamaan Handerson-Haselbach pH = pKa + log garam/asam 10 = 12,67 + log garam /asam Log garam/asam= -2,67 Garam/asam = antilog -2,67 = 2,14. 10-3 Asam = 1/1,00214 x 100 % = 99,79% garam = 0,00214/1,00214 x 100% = 0,21% Dengan cara sama dilakukan pd pH 11 & 12

Membuat hubungan antara fraksi asam/basa konjugat vs k. katalisis Langkah 4 : Membuat hubungan antara fraksi asam/basa konjugat vs k. katalisis pH Asam (HPO4 -2)(%) Basa (PO4 -3)(%) k. katalisis 10 99,79 0,21 7,65.10-2 11 97,94 2,06 3,64. 10-2 12 82,33 17,67 6,12.10-2 Persamaan = y = 0,0083x + 0,0658 (konsentrasi asam konjugat vs k.katalisis) KBU = harga k. katalisis pada x 0% = 0,0658 KAU = harga k. katalisis pada x 100% = 0,0741

Membuat hubungan pH vs log kpH Lankah 5 : Membuat hubungan pH vs log kpH Persamaan = y = 1,55 x 10-3X -1,28x10-2 K OH = 1,55 x 10-3 Slope negatif = kecepatan degradasi turun = stabilitas difenhidramin pada peningkatan pH akan naik= stabilitas turun dengan penurunan pH Suatu degradasi dikatalisis oleh OH bila slopenya +1, sehingga disimpulkan difenhidramin pada pH 10-12 tidak dikatalisis oleh ion hidroksil

PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:  1. Tekanan dalam  2. Parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut  Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan:  memasukkan koefisien aktivita  Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk 

Lanjutan… Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a* = C* γ*  aAaB CACB γAγB  dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi  aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal Laju = RT C* = RT K* CACB γAγB Nh Nh γ* dan k = Laju = RT K* γAγB CACB Nh * Log k = log ko + log γA + logγB – logγ* atau k = k0 γAγB γ*

Kondisi Iklim Dunia Zona iklim Tempat Suhu rata-rata tahunan Kelembaban Udara Kondisi Penyimpanan Temperate climate/sedang Eropa utara,Kanada, Inggris & Rusia Kurang atau sama dengan 15º C Tanpa batas 20ºC/45%RH Mediteranian & subtropik Eropa Selatan, Jepang, Amerika Serikat 15-22ºC 25ºC/60%RH Panas & kering Sahara, arab saudi, Australia Lebih dari 22ºC Kurang dari 60% 30ºC/35%RH Panas & lembab Afrika Tengah,Indonesia, Filiphina Lebih dari 22ºC Kurang dr 60% 30ºC/70%RH