Potensi Anhidrase Karbonat (CA) Sebagai Target Terapi Kanker Penyaji : dr. Syazili Mustofa.(Biokimia)   Pembimbing : Prof.Dr.dr.Sri Widia A Jusman,MS. Pembahas 1 : dr. Agus Rahmadi (Onkologi) Pembahas 2 : Novita Rina Antarsih, SST (Sains Reproduksi) .

Isi presentasi Pendahuluan Enzim CA Hipoksia dan asidosis pada lingkungan mikro tumor Peran enzim CA pada pertumbuhan dan perkembangan tumor Potensi inhibitor CA sebagai antikanker Simpulan

Pendahuluan Sel selalu beradaptasi 1 2 Sel kanker beradaptasi dengan lingkungan hipoksia dan asidosis 3 Banyak proses biologi yang dapat digunakan sebagai target terapi kanker 4

Pendahuluan CA adalah salah satu enzim kunci dalam mekanisme pertahanan sel kanker Pengetahuan mengenai potensi CA sebagai target terapi kanker masih baru dan perlu terus dikembangkan

Enzim CA (Whittington DA,2009)

(Pastorekov S and Zvada J.2004 ) Letak enzim CA (Pastorekov S and Zvada J.2004 )

Sebagian tumor mengalami hipoksia (Thomas SN, Liao ZP, Clark D, Chen YY, Samadani R , Mao L, et all . 2013)

Lingkungan Mikro tumor (Goodwin ML, Gladden LB, Nijsten NWM, Jones KB. 2015)

Efek hipoksia (Nordfors K, Haapasalo J, Haapasalo H and Parkkila S,2013.)

Efek Hipoksia (lanjt.) (Nordfors K, Haapasalo J, Haapasalo H and Parkkila S,2013.)

Peran enzim CA pada pertumbuhan dan perkembangan tumor menyediakan pH ekstraseluler yang asam. menyediakan pH intrasel yang lebih basa. menyediakan CO2 sebagai bahan baku pembuatan asam nukleat yang berguna dalam sintesis DNA.

CA ekstra seluler Membuat pH ekstraseluler tumor menjadi lebih asam

Apa keuntungan lingkungan mikro yang asam bagi sel tumor? Membunuh sel sehat disekitarnya Menghancurkan matriks ekstraseluler Mempermudah metastasis

Lingkungan mikro tumor yang asam dapat melumpuhkan sel imunokompeten

Pengaruh lingkungan mikro yang asam terhadap evolusi dan seleksi klonal kanker Asidosis akut  menghambat proliferasi dan meningkatkan apoptosis dari sel tumor (Ohtsubo et al, 1997;.. Williams et al, 1999; Putney dan Barber, 2003;. Smallbone et al, 2010). Asidosis Kronis  sebagai stressor dan penyeleksi sel tumor yang tahan terhadap lingkungan mikro asam (Moellering et al, 2008;.. Marino et al, 2012; Wojtkowiak et al, 2012.).

Potensi inhibitor CA sebagai antikanker CA dihambat oleh berbagai inhibitor, misalnya anion inorganik, sulfonamid, fenol, dan coumarin. sulfonamid memicu pengembalian pH ekstraseluler menjadi nilai yang lebih normal penghambatan pertumbuhan tumor.

Potensi inhibitor CA sebagai antikanker setelah diberi perlakuan selama satu bulan asetozolamid (AZ)  retardasi tumor yang kuat pada tikus dengan xenograft renal clear cell carcinoma line. 25nM AZ  menurunkan pH intraseluler dan meningkatkan produksi ceramide pada sel yang sama.

Inhibitor CA menurunkan proliferasi sel dan menginduksi apoptosis pada sel kanker manusia. Kemampuan inhibitor CA dalam menurunkan pH interseluler dapat memacu apoptosis sel melalui pembentukan ceramide. Aktifasi jeram apoptosis tanpaknya diperantarai oleh penghambatan isoform CA IX

Apoptosis dipicu pembentukan ceramide (Tirodkar T.S., Voelkel-Johnson C. 2012)

Simpulan Pada tumor terjadi kondisi hipoksia yang menyebabkan tumor harus beradaptasi. Salah satu adaptasinya dengan meningkatkan jumlah enzim CA, terutama CA terikat membran. Peningkatan jumlah enzim CA ekstrasel akan meningkatkan keasaman lingkungan mikro tumor

Simpulan Keasaman lingkungan mikro tumor meningkatkan daya tahan tumor terhadap imunitas, meningkatkan mutasi dan proliferasi, serta mempermudah metastasis sel tumor. Penghambatan enzim CA pada tumor berpotensi untuk membunuh tumor Inhibitor CA berpotensi untuk dikembangkan sebagai antikanker.

Thank You!