OLEH BURHANUDDIN TAEBE SENYAWA FENOLIK ALAM OLEH BURHANUDDIN TAEBE

PENDAHULUAN ►SENYAWA AROMATIK ALAM, TERSEBAR ● JALUR SHIKIMAT PADA M.O DAN TUMBUHAN TINGGI ► UMUM BERUPA ZAT WARNA ALAM ►KARBON AROMATIK TERSUBTITUSI SATU ATAU LEBIH GUGUS HIDROKSIL ► BIOGENETIK LEWAT JALUR ● JALUR SHIKIMAT ● JALUR ASETAT MEVALONAT ● JALUR GABUNGAN KEDUANYA

SENYAWA FENOLIK ALAM FENILPROPANOID POLIKETIDA

POLIKETIDA Asam asetat (Asetil CoA, Malonil CoA) sumber atom C ● Metabolit sekunder pada fungi dan bakteri Contoh :- asam orselinat, fungi dan linchen - endokrosin, pigmen antrakuinon lichenCebtralia endocrocea dan fungus Claviceps purpurea - griseofulvin, Penicillium griseo- fulvin - kulvularin, Culvularis sp

Pada biosintesis asam lemak tiap pe-nambahan unit C2 didahului dengan re-duksi gugus karbonil menjadi gugus metilen Pada biosintesis poliketida perpanjang-an rantai tidak didahului dengan reduk-si Senyawa asam poli b keto, sangat re-aktif karena mengandung gugus meti-len aktif (nukleofil potensial) dan gugus karbonil (elektrofil potensial)

Kondensasi tipe krotonat (aldol)

Kondensasi tipe Claisen

Kondensasi tipe laktonisasi Kondensasi tipe eterifikasi

a. Kondensasi tipe Kroton (aldol) : kondensasi gugus karbonil dengan gugus metilen b. Kondensasi tipe Claisen : kondensa-si hidroksil dari gugus karboksilat de-ngan metilen c. Kondensasi tipe laktonisasi : gugus hidroksil dari karboksilat membentuk jembatan dengan gugus hidroksi d. Kondensasi tipe eterifikasi : jemba-tan antara gugus karbonil dengan gugus karbonil

BIOGENETIK Reaksi a – d memberi pola kedudukan gugus hidroksil (atau gugus karbonil) berselang-seling khas cincin poliketida Pola di atas akan berubah oleh proses oksidatif dan reduktif yang terjadi sete-lah / sebelum siklisasi Collie peneliti pertama biogenetik poli-ketida produk alami senyawa poliasetat (ketometilena) dan mengha-silkan dehidroasetat dan dihidronaf-talena dari pirolisis ester asetat

ATURAN BIOGENETIK ASETAT BIRCH Adisi dari unit C2 (pembuatan rantai) Oksidasi, reduksi dan alkilasi rantai poliketida Stabilasasi rantai dengan siklisasi intra-molelkuler Modifikasi sekunder gugus fungsional atau kerangka mono / polisiklik dari langkah 3

Aturan biogenetik Birch tidak ha-rus berurutan Langkah (2) dan (4) tidak selalu berlangsung Langkah (2) dapat terjadi bersa-ma langkah (1) Langkah (1), setelah terjadi lang-kah (3) dan (4) atau langkah (3) berlangsung selama siklisasi intramolekuler

MODIFIKASI RANTAI POLIKETIDA Beberapa senyawa penyerang zat pere-duksi : S-adenosil metionina, dimetil alil pirofosfat pada rantai poliketida Reaksi-reaksi Produk poliketida Sblm pbtkan produk poliketida Reduksi Biasa terjadi F Jarang Oksidasi Jarang biasa Terjadi F,P Metilasi – C Sangat sering F Tidak sering Metilasi – O - Sangat sering F,P Prenilasi – C Agak sering F,P Biasa terjadi F,P Prenilasi – O - Biasa terjadi P Glikosidasi – C - Jarang P Glikosidasi – O - Biasa terjadi P

ADISI UNIT-UNIT C2 Adisi unit-unit C2 poliketida berlangsung secara kondensasi Claisen Gugus asil terikat tiol dari kompleks multi enzim berikatan dengan malonil terikat pada sulfur Bentuk aktif Unit C2 adalah Asetil KoA dan Malonil KoA (dari karboksilasi asetil KoA)

Pada biosintesis klavatol pada Asper-gillus fumigatus dengan pelabelan menginkorporasi (metil 14C) metioni-na kedalam gugus metil pada cincin benzen Inkorporasi tidak terjadi pada (1-14C) 2,4 dihidroksiasetofenon atau (1-14C) 2,4 dihidroksimetilasetofenon Hal di atas membuktikan gugus metil masuk pada rantai poliketometilena dan tidak pada cincin aromatis A.fumigatus

REAKSI RANTAI POLIKETOMETILENA Banyaknya struktur yang mungkin terjadi tergantung panjang rantai dan gugus fungsional Reaksi siklisasi dapat berlangsung atau kombinasi siklisasi Satu jenis rantai poliketida tidak untuk berbagai produk, tetapi ada kekhususan dan tergantung dari matriks enzim Fakta, satu organisme tidak banyak matriks enzim yang berhubungan satu dengan lain

Beberapa Kerangka Poliketida

MODIFIKASI SEKUNDER POLIKETIDA Setelah siklisasi, poliketida dapat mengalami modifikasi Transformasi umum adalah oksidatif dari gugus metil menjadi karboksilat Gugus karboksil yang terbentuk dapat berubah menjadi hidrogen (dekarboksilasi non-oksidatif) atau hidroksil (dekarboksilasi oksidatif) Oksidasi pertama dipengaruhi oksigenase dan bersifat ireversibel Pengubahan alkohol primer menjadi aldehida kemudian asam karboksilat dikatalis dehidro-genase (pengaruh NAD (P) atau flavoprotein

Katabolisme dari gugus metil aromatis

Biosintesis asam gentisat serta transformasi sekunder asam 6-metil salisilat

Biosintesis asam gentisat melalui 2 jalur; - derivatisasi glukosa lewat jalur asam shikimat dari 4-hidroksi-2- asam benzoat - Jalur asam asetat (dibuktikan Penicillium urticae) dari asam 6- metil salisilat Biosintesis griseofulvin dengan 2 pro-ses umum; introduksi atom halogen ke dalam cincin aromatis dan penggabung- an oksidatif dari cincin fenil

Oksigenase penyebab pecah cincin poliketida misalnya ; patulin pada Peni-cillium patulum, asam penisilat pada P. puberulum, asam stipitat pada P.stipi-tatum

Inkorporat prazat dan perkiraan biosintetik patulin, asam penisilat dan stipitat

POLIKETIDA SENYAWA KUINON 1.1 Benzokuinon 1.2 Naftokuinon 1.3 Antrakuinon dan Antron 1.4 Kuinon lain 2. BENZOFENON – XANTON 3. DEPSIDA – DEPSIDON 4. AFLATOKSIN 5. TETRASIKLIN 6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA

1. SENYAWA KUINON Sebagai produk akhir proses oksidasi mono dan polisiklik dengan struktur akhir 1,4 kuinon Atom karbon bersumber dari asetat dan mevalonat atau jalur shikimat asam amino aromatik Interkonversi kuinon (Q) dengan air (H2O) membantu membawa elektron H2Q Q + 2e- + 2H+ Bersifat nukleofil Terbentuk dalam jumlah besar dari m.o tanah atau oksidasi turunan pirogalol

1.1 Benzokuinon Fumigatin dan hidroksimetil p-benzo-kuinin (juga p-benzokuimon lain) telah banyak diisolasi dari fungi Shanorelin, pigmen kuning Shanorella spirotricha (Ascomycetes) Sitrinin metabolit jamur berkhasiat anti biotik, juga dapat diisolasi dari tumbuh an tinggi Crotolaria uripata Fuscin diisolasi Oidiodendron fuscum, atom c5 dari asam mevalonat p-Benzokuinon dan turunannya terdapat arthropoda, milliapoda dan insekta (mungkin sebagai subtansi pertahanan)

BIOSINTESIS SHANORELIN

1.2 Naftokuinon - Jalur poliketida membentukan inti naftoku-inon dan benzokuinon banyak terdapat dalam m.o dan kurang pada tumbuhan tinggi (lewat jalur lain) - Binaftil dan 3,9-dihidroksiperilena-3,10-kui-non dalam Daldinia concentrica lewat jalur 1,8-dihidronaftalena secara oksidatif - Plumbagin dan metiljuglon berasal dari hek-saketida dalam Drosera dan Plumbago - Naftokuinon lain dalam fungi; heptaketidan (mavanisin), oktaketida (eritrostaminon) - Ekinokrom dan spinokrom terdapat dalam organ seksual dan duri bintang laut (Paracen-trotus lividus), berasal dari asam asetat

1.3 Antrakuinon dan Antron Antrasen (utama tingkat oksidasi kuinon) terda-pat dalam m.o, tumbuhan dan binatang rendah Kerangka trisiklik kehilangan gugus 3-karboksi-lat, menghasilkan turunan antrasena (15 atom C), dikenal dan ditemukan banyak dalam fungi bersa-ma antron dan antron dimer Penicillium islandi-cum Rutilantinon (glikosida antibiotik) merupakan antrakuinon dari Strptomyces sp. Emodin banyak dalam fungi imperfektif dan tum-buhan tinggi sebagai glikosida (Rhamnus frangu-la)

Emodin banyak dalam fungi imperfektif dan tumbuhan tinggi sebagai glikosida (Rhamnus frangula) Penelitian menunjukkan emodin berasal dari satu atau lebih rantai poliketida, islandisin Penelitian lain terhadap sitromisetin menggunakan dietil (2-14C) malonat, dengan jalur biosintetik adalah c atau a

1.4 ANTRAKUINON LAIN - Sebagian besar merupakan pigmen pada fungi dan bakteri, jarang pada tumbuhan tinggi - Tetragomisin dari Streptomyces rimo-sus, merupakan dekaketida - Dentilkulatol, hipoerisin dari Hyperi-cum perforatum, berasal dari penggabungan oksidatif dengan prazat antrasena kedudukan, 4-, 5- dan 10- - Dimerisasi oksidatif naftalena, memben tuk perilena-kuinon

2. BENZOFENON DAN XANTON Biosntesis benzofenon, ada 3 jalur yang di-temukan (dua jalur melalui poliketida) pada m.o dan lichenes, misal: jalur jenis pertama pembentukan jenis griseofenon (biosintesis griseofulvin), sedang jalur alternatif pemben-tukan sulokrin pada Aspergillus terreus Ikatan 9 – 9a antrakuinon tipe emodin, terpu-tus secara oksidatif (dibuktikan pembentukan kuestin dari sulokrin) Jalur ketiga, misal pembentukan protokotoin, umum pada tumbuhan tinggi, siklisasi tipe asilfloroglusinol dari poli-ketometilena, dari asam benzoat ditambah 3 unit C2(malonil CoA)

Biosintesis campuran ditandai dari jumlah atom karbon kerangkanya (C13, C14 dan C15 pada kedua jalur sebelum) dari pola hidroksilasi kedua cincin benzen; cincin triasetat (A) mempunyai tiga atom oksigen berselang-seling (2, 4, 6). Cincin dari shikimat (B) berjajar (3’, 4’, 5’) Jalur 4 benzofenon dan xanton ditemu-kan seluruh berasal dari shikimat dalam tumbuhan lewat katabolisme 4-aril kumarin

Jalur a menerangkan pembentukan kerangka C13 dari xanton tumbuhan, misal: jakareubin dan mengiferin. Ber-asal dari biosintesis campiran, gugus hidroksi meta pada cincin B mungkin telah ada pada asam benzoat awal, atau dibentuk dengan hidroksilasi prazat benzofenon menjadi gugus hidroksi para Jalur b xanton dengan tipe lichexanton, dihasilkan m.o, kedua gugus hidroksi berkedudukan orto pada cincin A dan B, mungkin berasal dari poliketida

4. DEPSIDA – DEPSIDON Depsida merupakan persekutuan dua atau lebih molekul asam di atau trihidroksi benzoat, mempunyai ikatan ester antara gugus karboksilat dari satu unit dengan gugus fenol dari molekul lain Khas metabolit lichen, asam di dan trigalat dianggap sebagai depsida Sifat poliketida terlihat dari struktur (asam monomer adalah asam orselinat (contoh; asam lekaronat), homolognya (asam divarikatat)

Antranorin perlu dua atom C (bintang), diperkirakan bergabung pada rantai poliketometilen, bukan pada senyawa antara asam orselinat atau asam leka-ronat Hasil penelitian ini memberi informasi: 1. Sintesis unit monomer aromatik me- lalui siklisasi tipe asam orselinat, di- mulai dari poliketida asli atau termo- difikasi 2. Kondensasi unit dengan gugus hidro ksi fenolik dengan gugus karboksilat yang teraktivasi

Depsidon, terdapat dalam lichen, mem-punyai jembatan eter antara dua cincin aromatik yang berdampingan dalam molekul depsida Depsida dan depsidon, punya hubung-an struktur erat, terdapat bersama da-lam satu organisme, bahkan diperkira-kan punya hubungan biogenetik yang dekat Depsidon mungkin berasal dari depsi-da, mengalami oksidasi fenol Depsidan dan depsidon dikenal berasal dari lichen, kecuali nidulin dari Asper-gillus nidulans

4. AFLATOKSIN Golongan metabolit fungi, punya struk-tur, biogenetik dan sifat toksikologis sama Sifat umum, ada dua cincin tetrahidro-furan, bergandengan pada ikatan 2,3, bagian molekul lain misal ; xanton (stregmatosistin), kumarin (aflatoksin B, aflatoksin G) Dihasilkan fungi imperfektif (Aspergil-lus, A.versicolor, A.flavus) Sangat toksis bersifat karsinogenik, pada tikus aktif pada dosis 1 mg sehari Buchi mempelajari biosintesis

5. TETRASIKLIN Golongan antibiotik dengan aktivitas bakteriostatik luas dan dibiosintesis oleh berbagai Streptomyces sp dengan kerangka naftasena C18 yang sebagian terhidrogenasi Biosintesis dimulai dari silklisasi nona-ketida (dapat atau tidak didahului modi-fikasi) Senyawa intermediat pretetramida atau 6-metilpretetramida dengan malonamoil KoA

R1 R2 R3 Senyawa H 6-Dimetiltetrasiklin CH3 Tetrasiklin Cl 7-Kloro-6-dimetiltetrasiklin OH 5-Hidroksitetrasiklin (Teramisin) 7-Klorotetrasiklin (Auromisin)

6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA Dihasilkan jenis Streptomyces sp., umumnya mempunyai sifat bakteriostatika Makrolida berasal dari, sifat struktur molekul terdapat lakton makrosiklik Rantai alifatis bersifat jenuh dan bercabang tersusun 10 atom karbon, misal eritromisin Terdapat satu – tiga molekul gula, terikat secara glikosidis pada subtituen lakton (misal gula; deoksiheksosa dalam bentuk piranosa dengan subtutuen metil, dimetil, atau metoksi (eritromisn B dan C)