KUALIFIKASI & VALIDASI

PRINSIP CPOB meminta industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yg perlu dilakukan sbg bukti pengendalian thdp aspek kritis & kegiatan yg dilakukan Perubahan signifikan pd fasilitas, peralatan & proses yg dpt mempengaruhi mutu produk harus divalidasi Ruang lingkup & cakupan validasi menggunakan pendekatan kajian risiko

PERENCANAAN VALIDASI Seluruh kegiatan validasi harus terencana Unsur utama program validasi rinci, jelas & terdokumentasi dlm Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumentasi setara RIV merupakan dokumen yg singkat, tepat & jelas RIV bisa terpisah untuk suatu proyek besar

R I V Data yg dicakup: Kebijakan validasi Struktur organisasi kegiatan validasi Ringkasan mengenai fasilitas, sistem, peralatan & proses yg akan divalidasi Format dokumen: Protokol & laporan validasi, perencanaan & jadwal pelaksanaan Pengendalian perubahan (change control) Acuan dokumen yg digunakan

DOKUMENTASI Isi laporan: Ringkasan hasil Protokol validasi tertulis Dibuat utk merinci kualifikasi & validasi yg akan dilakukan Merinci langkah kritis & kriteria penerimaan Manajer QA mengkaji & menyetujui protokol validasi Laporan validasi mengacu pd protokol kualifikasi/validasi Isi laporan: Ringkasan hasil Tanggapan thdp penyimpangan Kesimpulan Rekomendasi perbaikan Perubahan dari rencana yg ada dlm protokol: didokumentasikan termasuk pertimbangannya Setelah kualifikasi harus ada persetujuan tertulis utk melaksanakan tahap kualifikasi & validasi berikutnya

JENIS KUALIFIKASI Kualifikasi Desain ( KD, Design Qualification = DQ ) Kualifikasi Instalasi ( KI, Installation Qualification = IQ ) Kualifikasi Operasional ( KO, Operational Qualification = OQ ) Kualifikasi Kinerja ( KK, Performance Qualification = PQ )

KUALIFIKASI DESAIN Unsur pertama dlm validasi peralatan, sistem atau fasilitas baru Desain harus memenuhi ketentuan Pedoman CPOB & terdokumentasi

KUALIFIKASI INSTALASI Dilakukan thdp peralatan, sistem & fasilitas baru atau yg dimodifikasi Cakupan: Instalasi peralatan, pipa & sarana penunjang, serta instrumentasi (instalasi harus sesuai desain spesifikasi & gambar teknik) Pengumpulan & penyusunan dokumen pengoperasian & perawatan peralatan dari pemasok Ketentuan & persyaratan kalibrasi Verifikasi bahan konstruksi

KUALIFIKASI OPERASIONAL Dilakukan setelah KI selesai, dikaji dan disetujui Cakupan: Pengujian yg perlu dilakukan (atas dasar pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas & proses) Pengujian pd kondisi terburuk (worst case) Penyelesaian formal KO: Kalibrasi Protap pengoperasian & pembersihan Pelatihan operator Ketentuan pemeliharaan preventif Persetujuan tertulis

KUALIFIKASI KINERJA Dilakukan setelah KI & KO selesai, dikaji dan disetujui Cakupan: Pengujian dgn bhn baku, bhn pengganti yg MS, atau produk simulasi (atas dasar pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas & proses) Pengujian pd kondisi terburuk (worst case) Dalam kasus tertentu pelaksanaan KK disatukan dgn KO

KUALIFIKASI PERALATAN, SISTEM & FASILITAS YG TELAH BERJALAN Harus ada bukti pendukung & verifikasi parameter operasional & batas kritis pengoperasian alat Dokumentasi Kalibrasi Protap pengoperasian Protap pembersihan Perawatan preventif

VALIDASI PROSES Berlaku utk pembuatan sediaan obat, yg mencakup: Validasi proses baru (initial validation), Validasi bila ada perubahan proses, dan Validasi ulang Validasi proses dilakukan Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif), atau Selama proses produksi rutin (validasi konkuren), atau Proses yg sudah berjalan (validasi retrospektif ) Peralatan, sistem & fasilitas sudah dikualifikasi Metode analisis sudah divalidasi Personalia sudah mendapat pelatihan Peralatan, sistem & fasilitas harus dievaluasi secara berkala utk verifikasi apakah masih bekerja dgn baik

VALIDASI PROSPEKTIF Minimum mencakup: Uraian singkat proses Ringkasan tahap kritis proses yg harus diinvestigasi Daftar peralatan,fasilitas, alat ukur, pemantau & pencatat, serta kalibrasinya Spesifikasi produk jadi untuk pelulusan Daftar metode analisis yg digunakan IPC & kriteria penerimaan Pengujian tambahan, termasuk validasi & kriteria penerimaannya, jika ada Pola pengambilan sampel Metode pencatatan & evaluasi hasil Fungsi & tanggung jawab Jadwal validasi Ukuran bets sama dgn ukuran bets produksi 3 bets berurutan harus memenuhi syarat yg telah ditetapkan Jika bets akan dipasarkan: Kondisi pembuatan harus memenuhi ketentuan CPOB Memenuhi spesifikasi Sesuai izin edar

VALIDASI KONKUREN ( CONCURRENT VALIDATION ) Dalam hal tertentu, produksi rutin dpt dimulai tanpa lebih dulu divalidasi Keputusan utk melakukan validasi konkuren harus ada justifikasi, didokumentasi, dan disetujui oleh manajer QA Persyaratan dokumentasi sama seperti validasi prospektif

VALIDASI RETROSPEKTIF Hanya utk proses yg sudah mapan Berdasarkan riwayat produk Tahap validasi Pembuatan protokol khusus Laporan hasil kajian data Kesimpulan Rekomendasi Bets yg dipilih Mewakili semua bets yg dibuat selama pengamatan Bets yg TMS dimasukkan Jumlah bets 10 – 30 Pengujian sampel pertinggal, jika perlu Sumber data Catatan pengolahan bets Catatan pengemasan bets Rekaman pengawasan proses Buku log perawatan alat Catatan penggantian personil Studi kapabilitas proses Data produk jadi Catatan data tren

PENGENDALIAN PERUBAHAN ( CHANGE CONTROL ) Tersedia protap mengenai usulan perubahan thdp bahan awal, komponen produk, peralatan, lingkungan kerja, metode produksi, metode analisis, atau perubahan yg mempengaruhi mutu atau reprodusibilitas proses Prosedur pengendalian perubahan: Pastikan data pendukung perubahan cukup Mutu tdk dipengaruhi akibat perubahan Usulan perubahan yg berpengaruh thdp mutu produk atau reprodusibilitas proses: Diajukan resmi Didokumentasikan Disetujui Dampak perubahan thdp produk: Dievaluasi Dianalisis resikonya Kualifikasi & validasi ulang: Tetapkan kebutuhan & cakupan utk melakukannya

VALIDASI ULANG ( REVALIDATION ) Peralatan, sistem, fasilitas, proses, prosedur pembersihan, metode analisis: Dievaluasi secara periodik utk konfirmasi bahwa validasi masih absah Jika ada perubahan yg signifikan, validasi ulang dpt dilakukan Validasi ulang juga dpt dilakukan berdasarkan jadwal yg telah ditetapkan

VALIDASI METODE ANALISIS Tujuan: Utk mengetahui bahwa MA sesuai tujuan penggunaan nya MA yg divalidasi: Uji identifikasi Uji kuantitatif cemaran (impurity) Uji batas cemaran Uji kuantitatif zat aktif (bahan/obat/komponen ter tentu dlm obat) MA lain yg divalidasi: Uji disolusi Penentuan ukuran partikel

MA UJI IDENTIFIKASI Tujuan: Memastikan identitas analit dlm sampel Caranya: Membandingkan karakteristik sampel, misalnya: Spektrum Kromatogram Reaksi kimia dgn baku pembanding

MA UJI CEMARAN / IMPURITAS Tujuan: Utk merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian sampel Caranya: Uji batas kuantitatif Uji batas deteksi / impuritas Catatan: Karakteristik validasi yg berbeda diperlukan utk uji batas kuantitatif dibanding utk uji batas deteksi

MA PENETAPAN KADAR Tujuan: Utk menentukan kadar analit dlm sampel Caranya: Pengukuran komponen utama yg terkandunng dlm bhn aktif Obat: Karakteristik validasi yg serupa berlaku utk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu Karakteristik validasi yg sama dpt dilakukan utk penetapan kadar zat aktif yg terkait dgn MA lain, misal MA uji disolusi

KARAKTERISTIK VALIDASI MA Akurasi Presisi Ripitabilitas Presisi intermediet Spesifitas Batas deteksi Batas kuantitasi Linearitas rentang

VALIDASI MA ULANG Tingkat validasi ulang yg diperlukan tergantung pd sifat perubahan Contoh perubahan yg dpt berakibat validasi ulang: Perubahan sintesis bahan aktif Perubahan komposisi produk jadi Perubahan metode analisis

VALIDASI PEMBERSIHAN ( CLEANING VALIDATION ) Tujuan Utk mengkonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan Penentuan batas kandungan residu produk, bhn pembersih & pencemaran mikroba Secara rasional didasarkan pd bhn yg terkait dgn proses pembersihan Penentuan batas Dpt dicapai & diverifikasi MA yg digunakan Sudah divalidasi Kepekaan tinggi utk mendeteksi residu/ cemaran

VALIDASI PEMBERSIHAN ( CLEANING VALIDATION ) Hanya utk permukaan alat yg bersentuhan langsung dgn produk Utk yg tdk bersentuhan langsung dpt dipertimbangkan Interval waktu antara penggunaan alat & pembersih annya, dan antara pembersih an & penggunaan kembali Harus divalidasi Metode & interval pembersihan Harus ditetapkan Prosedur pembersihan utk produk & proses yg serupa Dpt memilih suatu rentang yg mewakili produk/proses Pendekatan kondisi terburuk (worst case) Dpt dilakukan & harus memperhatikan isu kritis

VALIDASI PEMBERSIHAN ( CLEANING VALIDATION ) Dilakukan 3 kali berurutan Dgn hasil memenuhi syarat “Test until clean” (Uji sampai bersih) Tidak dianggap sebagai alternatif yg tepat utk validasi pembersihan Pada keadaan tertentu produk yg punya sifat fisiko kimia yg sama Dpt digunakan utk simulasi menggantikan suatu produk Syarat bhn pengganti tdk beracun / berbahaya