INTERAKSI OBAT-RESEPTOR DAN METABOLISME

Dewi Gayatri (102210101057) Angelia Theodora (102210101090) Maulina Hari P (112210101046) Estu Haryanti (132210101069) Wakika Hosnul H (132210101077) Tiara Berlianti (132210101085) Kirana Rifrianasari (132210101091) Irine Aulia Setiawati (132210101105)

Introduction Mikromolekul (obat) + Makromolekul (reseptor) KOMPLEKS Makromolekul konformasi baru Modifikasi fungsi organ spesifik Respon biologis Reseptor obat : bersifat spesifik, berinteraksi dengan molekul obat yang spesifik dan menghasilkan respon biologis yang spesifik

Interaksi obat-reseptor: Untuk dapat berinteraksi dg reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi muatan yg spesifik Interaksi obat-reseptor: Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik (afinitas) Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul shg timbul respon biologis agonis/antagonis (efikasi)

Teori Interaksi Obat-Reseptor Teori Klasik Teori Pendudukan Teori Kecepatan Teori Kesesuaian Terimbas Teori Gangguan Makromolekul Teori Pendudukan-Aktivasi Konsep Kurir Kedua Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai Dasar Rancangan Obat

Teori Klasik Crum, Brown, Fraser (1869) : “aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik” Langley (1878) : studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin memperkenalkan konsep reseptor pertama kali Ehrlich (1907) : “corpora non agunt nisi fixata”

Teori Pendudukan Clark (1926) : “satu molekul obat akan menempati sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks” Clark hy meninjau dr agonis saja. Gaddum (1937) segi antagonis. Respon biologis ada 2 : agonis & antagonis Ariens (1954), Stephenson (1956) membagi interaksi O-R melalui 2 tahap yaitu :pembentukan kompleks O-R dan respon biologis. Struktur mol obt hrs mgd bag bebas dpt menunjang afinitas interaksi O-R dan mempunyai efisiensi untuk timbul respon biologis (agonis/antagonis/agonis parsial) Afinitas efikasi O+R kompleks O-R respon biologis

Kurva Dosis Obat vs Efek Biologis Senyawa A,B,C dan D dapat memberikan respon yg sama dengan Asetilkolin, tapi diperlukan dosis yang semakin besar

Efek biologis = Aktivitas intrinsik × Kompleks (O-R) Pergantian gugus metil dan etil secara bertahap, menyebabkan penurunan respon biologis. Senyawa D tidak dapat menimbulkan respon biologis. Senyawa D merupakan senyawa antagonis thd seri turunannya Efek biologis = Aktivitas intrinsik × Kompleks (O-R) Aktivitas intrinsik Agonis = 1 Agonis parsial >0 - <1 Antagonis murni = 0

Teori Kesesuaian Terimbas Teori Kecepatan Croxatto, Huidobro (1956) : “Obat hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor” Paton (1961) : “Efek biologis obat setara dg kecepatan ikat O-R dan bukan dari jumlah reseptor yg diduduki” Agonis: kecepatan asosiasi besar dan disosiasi besar Antagonis: kecepatan asosiasi sangat besa, disosiasi kecil Agonis parsial: kecepatan asosiasi dan disosiasi tdk maksimal Teori Kesesuaian Terimbas Koshland (1958) “Ikatan E dg S dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim shg menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim”. Bila perubahan struktur protein mengarah konfigurasi shg obt terikat kurang kuat dan mudah terdisosiasi (agonis), apabila obat terikat kuat dan sulit terdisosiasi (antagonis)

Teori Gangguan Makromolekul Belleau (1964): interaksi mikromolekul obat dg makromolekul protein (reseptor) dpt menyebabkan konformasi sbb gangguan konformasi spesifik gangguan konformasi tdk spesifik Obat agonis: obat yg mempunyai aktivitas intrinsik dan dpt mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP shg tjd respon biologis Obat antagonis: obat yg tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dpt mengubah reseptor menjadi bentuk NSCP shg terjadi efek pemblokan Obat antagonis parsial: kesetimbangan struktur reseptor dalam bentuk SCP dan NSCP

Proses Interaksi enzim-substrat dengan mekanisme model tempat aktif elastik

Teori Pendudukan-Aktivasi Ariens, Rodrigues (1979): sebelum interaksi obat-reseptor dlm kesetimbangan dinamik antar 2 keadaan yaitu keadaan istirahat ( R ) dan teraktifkan(R*) Agonis: bila kesetimbangan menuju R* Antagonis: bila kesetimbangan menuju R Agonis parsial: bila terjadi bentuk R* dan R Konsep Kuris Kedua Interaksi hormon-reseptor dpt meningkatkan/ menurunkan kadar siklik- AMP Bila rangsangan tsb meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon = first messenger, siklik-AMP = second messenger

Hubungan aksi hormon (first messenger) dengan siklik-AMP (second messenger)

Teori Mekanisme dan Farmakofor Sebagai Dasar Rancangan Obat Diilustrasikan obat antihipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (ACE) Contoh : kaptopril dapat menghambat secara kompetitif enzim pengubah angiotensin, sehingga mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, senyawa dapat menimbulkan efek peningkatan tekanan darah Interaksi kaptopril-ACE tjd karena adanya gugus farmakofor spesifik

Metabolisme Obat

Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat, sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis melalui dua jalur : Obat aktif setelah masuk ke perdearan darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan resptor dan menimbulkan respons biologi (bioaktivasi)

Secara umum, tujuan metabolisme obat adah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifaft lebih toksik dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi), dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk.

Beberapa senyawa tidak mengalami proses metabolisme dan diekskresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah. Secara umum, metabolisme obat adalah mengubah senyawa non polar menjadi senyawa yang lebih polar agar mudah dikeluarkan oleh tubuh. Secara keseluruhan, proses metabolisme obat dan senyawa endorgen hanya melibatkan tipe reaksi kimia dan sistem enzim.

Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat faktor genetik atau keturunan Perbedaan spesies dan galur Perbedaan jenis kelamin Perbedaan umur Penghambatan enzim metabolisme Induksi enzim metabolisme Faktor lain

Tempat metabolisme obat Tempat utama metabolisme obat adalah hati karena banyak mengandung enzim dibandingkan organ lain. Secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk peredaran darah dan ke hati. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel hati secara perlahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air dan diekskresikan melalui urin.

Jalur umum metabolisme obat dan senyawa organik asing Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi Reaksi oksidasi Reaksi hidrolisis Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi Reaksi konjugasi Reaksi asetilasi Reaksi metilasi

Peranan Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat Substrat (RH) berkombinasi dengan oksigen membentuk metabolit teroksidasi (ROH) dan air. Reaksi oksidasi substrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450. Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein. Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (Fe++).RH, dapat membentuk kompleks dengan karbon monoksida (CO), yang bila absorbansinya diamati dengan spektrofotometer mempunyai panjang gelombang maksimum 450 nm.

REAKSI METABOLISME FASA I (Reaksi Fungsionalisasi) Rx Oksidasi Dibantu oleh sitokrom P-450 Oksidasi arena menghasilkan arena oksida yg kemudian mengalami penataulangan menjadi arenol. Senyawa yg mengandung cincin aromatik (fenobarbital, fenitoin, fenilbutazon, dsb) akan mengalami hidroksilasi pada posisi para, kemudian mangalami rx konjugasi dg asam glukuronat/sulfat membentuk konjugat polar mudah larut air.

Terkadang senyawa hasil metabolit lebih aktif dr senyawa semula. Contoh: fenilbutazon mengalami hidroksilasi pada posisi para menghasilkan oksifenbutazon yg aktif sbg antiradang. Rx hidroksilasi berlangsung lebih cepat pada cincin aromatik teraktifkan yg kaya elektron, begitu pula sebaliknya cincin aromatik yg tak teraktifkan (mgd -Cl, -cooh, dll) akan terhidroksilasi lambat. Contoh: klonidin (obat antihipertensi) dan probenesid (obat urikosurik) tahan terhadap rx hidroksilasi.

Bila senyawa mgd 2 cincin aromatik, proses hidroksilasi terjadi pada cincin yg lebih kaya elektron. Contoh:

Reaksi penataulangan dan perubahan NIH arena oksida

Selain rx di atas, rx oksidasi juga terjadi pada senyawa atau atom berikut: Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik (Olefin) Akan menghasilkan epoksida yg lebih stabil dibandingkan dg arena oksida. Contoh: Oksidasi Atom C Benzilik Atom C yg terikat cincin aromatik pada posisi benzilik dapat mengalami metabolik oksidatif menjadi alkohol. .

Oksidasi Atom C Alilik Contoh:

Oksidasi Atom C𝛼-Karbonil dan Imin Contoh:

Oksidasi Atom C Alifatik dan Alisiklik Metabolik oksidatif dr pusat C alifatik dapat tjd pada ggs metil ujung (oksidasi 𝜔) atau pada pusat Csebelum ggs ujung (oksidasi 𝜔-1). Hidroksilasi alifatik 𝜔dan 𝜔-1 pada umunya tjd pada molekul obat yg mempunyai rantai cabang alkil (isobutil, piperidil). ,

Oksidasi Sistem C-N, C-O, dan C-S Oksidasi amin tersier alifatik dn amin alisiklik (rx N-dealkilasi oksidatif) Pada rx amin tersier alifatik tjd hidroksilasi pada C𝛼 membentuk senyawa antara karbinolamin yg tak stabil dan scr spontan mengalami pemechan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunder dan karbonil.

Contoh: imipramin.

Oksidasi sistem C-N Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik (reaksi N- dealkilasi oksidatif) Oksidasi amin sekunder dan amin primer Oksidasi amin aromatik dan senyawa N- heterosiklik Oksidasi amida

Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik (reaksi N-dealkilasi oksidatif) Pada amin tersier alifatik mula-mula terjadi hidroksilasi pada Ca membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunder dan karbonil Pada amin tersier alisiklik dapat mengalami hidroksilasi pada Ca menjadi metabolit laktam

Oksidasi amin sekunder dan amin primer Amin sekunder dapat mengalami N-dealkilasi, deaminasi oksidatif, dan reaksi N-oksidasi. Contoh : oksprenolol Amin primer dapat mengalami deaminasi oksidatif. Contoh : metamfetamin

Oksidasi amin aromatik dan senyawa N- heterosiklik Amin tersier aromatik mengalami N-dealkilasi oksidatif membentuk N-oksida atau mengalami Ca-heterosiklik menghasilkan karbinolamin dan senayawa karbonil Amin sekunder aromatik mangalami N-hidroksilasi menghasilkan hidroksilamin sekunder dan teroksidasi lebih lanjut menjadi nitro yang segera berubah menjadi hidroksilamin primer Amin primer aromatik mengalami N-oksidasi menghasilkan metabolit hidroksilamin yang dapat berubah menjadi nitrozo

Oksidasi amida Gugus amida mengalami Ca-hidroksilasi menghasilkan karbonilamid yang kemudian mengalami N-dealkilasi Contoh : Diazepam.

Oksidasi sistem C-O (O-dealkilasi oksidatif) Mula-mula terjadi Ca-hidroksilasi, diikuti dengan pemecahan ikatan C-O secara spontan mrnghasilkan fenol (alkohol) dan aldehid atau keton. Contoh : kodein dan fanasetin

Oksidasi sistem C-S Gugus C-S dapat mengalami S-dealkilasi, desulfurasi, dan S- oksidasi (sulfoksidasi). Contoh : 6-(metiltio)-purin mengalami S-dealkilasi menghasilkan merkaptopurin sebagai obat anti kanker. Paration mengalami desulfurasi menghasilkan paraokson sebagai insektisida Tioridazin mengalami S-oksidasi menghasilkan mesoridazin

Oksidasi alkohol dan aldehida Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol dehidrogenase menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuk mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi asam karboksilat oleh enzim aldehid oksidase

2. Reaksi reduksi Penting pada metabolisme senyawa yang mengandung gugus karbonil, nitro dan azo. Gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol. Contoh : kloralhidrat Gugus nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin. Contoh : kloramfenikol

Reduksi gugus nitro dan azo Mula- mula tereduksi menjadi nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin, yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer

Reaksi Hidrolitik Metabolisme yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit asam karboksilat, alkohol dan amin yang bersifat polar dan mudah terkonjugasi Enzim yang dapat menghidrolisis ester dan amida adalah amidase, esterase dan deasilase, yang terdapat di jaringan hati, ginjal, usus dan plasma.

Reaksi metabolisme fase II Yang termasuk reaksi fase II antara lain : Reaksi konjugasi Reaksi metilasi Reaksi asetilasi

Reaksi konjugasi Konjugasi asam glukuronat obat mengalami proses konjugasi ini karena : sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukuronat Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh D-asam glukuronat mengandung gugus karboksilat dan hidriksil, dapat mengikat substrat, membentuk B- glukuronida dan secara drastis meningkat kelarutannya di dalam air.

B-glukuronat Pembentukan B-glukuronat tsb melalui dua tahap reaksi, yaitu : Sintesis UDPGA Pemindahan gugus glukuronil dari UDPGA ke substrat. tipe2 senyawa : O-glukoronida Ex : asetaminofen (hidroksil), as. Sinamat (karbonil) N-glukoronida Ex : desipramin S-glukoronida Ex : metimazol C-glukoronida Ex : fenilbutazon

b. Konjugasi Sulfat Konjugasi sulfat biasanya terjadi pada senyawa dengan gugus fenol, alcohol, amin aromatic dan N-hidroksi. Konjugasi sulfa pada umumnya untuk meningkatkan kelaruan senyawa dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik. Prosesnya ada dua tahap yaitu : aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfo- adenosine-5’-fosfosulfat (PAPS) pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat. Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim sulfotransferase yang terutama terdapat di hati, ginjal dan usus.

c. Konjugasi dengan Glisin atau Glutamin Glisin atau glutain dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus asam karboksilat, terutama asam aromatic dan asam arilalkil. Substrat diakifkan oleh ATP dan koenzim A membentuk senyawa antara kompleks asil koenzim A, yang segera mengasilasi glisin atau glutamin.

d. Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat Konjugas glutation memegang peranan penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif menimbulkan toksisitas, karena membentuk ikatan kovalen dengan gugus nukleofil yang terdapat pada protein dan asam nukleat sel. Untuk bereaksi dengan glutation, senyawa elektrofil dapat melalui salah satu mekanisme berikut : Pemindahan nukleofil pada atom C atau heteroatom lain yang kekurangan electron Adisi nukleofil pada ikatan rangkap yang kekurangan elekron

2. Reaksi Asetilasi

Asetilasi merupakan jalur metabolism obat yang mengandung gugus amin primer, seperi amin aromatic primer, sulfonamide, hidrazin, hidrazid, dan amin aifatik primer. Fungsi reaksi ini adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi. Gugus asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A dan reaksi dikatalisis oleh enzim N- asetil transferase. Turunan obat yang mengalami N-asetilasi, yaitu : Amin aromatic. Contoh : anilin, prokainamid, dapson, dll Sulfonamida. Contoh : sulfanilamide, sulfametazin, sulfapiridin, dll Hidrazin dan hidrazid. Contoh : hidralazin, fenelzin, dll Amin alifatik. Contoh : histamin dan meskalin

3. Reaksi Metilasi

Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin dan histamine, serta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin (SAM). Reaksi ini dikatalis oleh enzim metiltransferase, antara lain katekol-O-metiltransferase, N-metiltransferase, dll. Beberapa contoh proses metabolit obat yang menghasilkan metabolit aktif : OBAT INDUK METABOLIT PROSES METABOLISME AKTIVITAS Kostison Hidrokorison Reduksi Keton Antiradang Diazepam Desmetil diazepam Oksazepam N-Demetilasi 3-Demetilasi Sedatif Proguanil Sikloguanil Oksidasi siklisasi Antimalaria

Contoh Jalur Metabolisme, pada Reaksi Fasa I dan Fasa II, dari Beberapa Obat

Turunan Sulfonamida Asetilasi gugus amino N4 Konjugasi gugus amino N4 dengan asam glukuronat atau sulfat Asetilasi atau konjugasi gugu smino N1 dengan asam glukuronat Hidroksilasi atau konjugasi pada cincin heterosiklik Turunan Diazepam N-Dealkilasi pada N1 Hidroksilasi pada atom C3, diikuti dengan konjugasi dengan asam glukuronat Hidroksilasi cincin aromatic, diikuti dengan konjugasi gugus fenol dengan asam glukuronat