Journal Reading Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis Muhammad Faris 1610221054

Latar belakang Pengobatan dini dengan kemoterapi antituberkulosis dan terapi tambahan dengan glukokortikoid mengurangi tingkat kematian dan kecacatan dari meningitis TB, tetapi penyakit ini masih merupakan penyakit mematikan atau menonaktifkan hampir separuh pasien dengan kondisi tersebut. Saat ini pedoman merekomendasikan pengobatan dengan empat obat antituberkulosis untuk setidaknya 2 bulan pertama terapi, diikuti oleh pengobatan dengan dua obat (rifampisin dan isoniazid) untuk tambahan 7 sampai 10 bulan. Namun, rekomendasi ini didasarkan pada data dari tuberkulosis paru dan tidak memperhitungkan kemampuan obat antituberkulosis untuk menembus otak.

Rifampisin dianggap obat yang kritis dalam pengobatan TBC, tetapi konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal (CSF) kurang dari 30% dari konsentrasi di plasma.5-7 Dalam TB paru, peningkatan dosis oral rifampisin 10-13 mg /kgBB memiliki efek samping dan mengalami peningkatan 65% dalam konsentrasi plasma. Penelitian acak yang membandingkan dosis tinggi rifampisin intravena (sekitar 13 mg/kg/hari) dengan dosis oral standar (10 mg/kg/hari) pada 60 orang dewasa Indonesia dengan meningitis TB menunjukkan bahwa angka kematian di antara pasien yang menerima dosis intravena yang lebih tinggi adalah 50% lebih rendah dari pasien yang menerima dosis standar.

Fluoroquinolones merupakan agen antituberkulosis aktif dengan penetrasi yang baik pada sawar darah-otak. Misalnya, konsentrasi levofloxacin di CSF mencapai 70% dari konsentrasi di plasma, dan obat ini memiliki aktivitas bakterisidal awal mendekati isoniazid. Sebuah studi acak yang melibatkan orang dewasa Vietnam dengan meningitis TB menyarankan bahwa penambahan awal levofloxacin pada empat obat standar rejimen antituberkulosis dapatmeningkatkan angka kelangsungan hidup, terutama pemberian pada pasien sebelum onset koma. Oleh karena itu kami berusaha untuk menguji hipotesis bahwa pengobatan intensif antituberkulosis dengan Rifampisin dosis yang lebih tinggi (15 mg/kg/hari) dan penambahan levofloxacin (20 mg/kg/hari) untuk 8 minggu pertama, akan menurunkan kematian dan kecacatan dari meningitis TB dibandingkan dengan rejimen yang direkomendasikan saat ini.

Metode Study Population and Setting Kami merekrut peserta penelitian dari dua pusat di Kota Ho Chi Minh, Vietnam: Rumah Sakit Pham Ngoc Thach untuk Tuberkulosis dan Penyakit Paru dan Rumah Sakit Penyakit Tropis. Rumah sakit dengan 500 tempat tidur ini melayani masyarakat setempat dan bertindak sebagai pusat rujukan tersier untuk pasien dengan TB berat (Pham Ngoc Thach Hospital) atau penyakit menular (Rumah Sakit Penyakit Tropis) di Vietnam Selatan.

Penjelasan lengkap metode telah diterbitkan elsewhere dan disediakan dalam protokol, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Dewasa (≥18 tahun) dengan diagnosis klinis meningitis TB (minimal 5 hari dari gejala meningitis, kaku kuduk, dan kelainan CSF) yang memenuhi syarat untuk masuk penelitian. Pasien kemudian diklasifikasikan definite, probable, atau possible meningitis TB atau kondisi alternatif, sesuai dengan yang diterbitkan criteri diagnostik (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).

Pasien tidak dimasukkan dalam penelitian jika mereka telah menerima obat antituberkulosis lebih dari 7 hari utuk infeksi saat ini; jika mereka diketahui atau diduga hamil; jika mereka telah diketahui atau diduga ipersensitivitas atau memiliki efek samping dari fluoroquinolones atau rifampisin; jika terdapat multidrug-resistant tuberculosis (berdasarkan hasil uji kepekaan obat dahak sebelumnya atau Xpert MTB / RIF assay [Cepheid]) atau dicurigai ada; atau jika konsentrasi kreatinin plasma adalah lebih dari tiga kali batas atas dari kisaran normal (untuk laki-laki,> 360 umol per liter [4,07 mg per desiliter], dan untuk perempuan,> 300 umol per liter [3.39 mg per desiliter]) , jika konsentrasi bilirubin plasma lebih dari 2,5 kali batas atas dari kisaran normal (bilirubin total> 42,5 mmol per liter), atau jika aspartat plasma atau tingkat SGPT lebih dari lima kali batas atas dari kisaran normal ( > 185 U per liter atau> 200 U/liter, masing-masing).

Study Oversight Informed consent tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini diperoleh dari semua pasien atau dari keluarga mereka jika pasien tidak bisa memberikan persetujuan. Sidang ini disetujui oleh Oxford Tropical Research Komite Etika, dewan review kelembagaan di Rumah Sakit Penyakit Tropis dan di Pham Ngoc Thach Hospital, dan komite etika Departemen Kesehatan, Vietnam. Data dan pemantauan dilakukan setelah 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, dan 3 tahun. The Xpert MTB / RIF tes yang digunakan dalam penelitian ini dibeli. The rifampisin dan plasebo, serta beberapa levofloxacin tersebut, dibeli dari Mekophar dan Sanofi. Beberapa levofloxacin dan semua plasebo levofloxacin disumbangkan oleh Sanofi. Baik Mekophar atau Sanofi memainkan bagian dalam desain, implementasi, atau analisis penelitian, termasuk persiapan naskah, atau keputusan untuk hasil untuk publikasi. Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian.

Laboratory Investigations Investigasi laboratorium spesimen CSF dicat dan dikultur dengan metode standar untuk bakteri piogenik, jamur, dan mikobakteri dan diuji dengan Xpert MTB / RIF assay. Isolat Mycobacterium tuberculosis diuji untuk kerentanan terhadap isoniazid, rifampisin, etambutol, dan streptomisin dengan cara mikrobakteri indikator pertumbuhan tabung method. Semua pasien diuji untuk antibodi terhadap human immunodeficiency virus (HIV) dan hepatitis C dan untuk kehadiran hepatitis B permukaan antigen. Jumlah CD4 diukur untuk semua orang dewasa yang terinfeksi HIV sesegera mungkin setelah pengacakan.

Semua pasien menerima pengobatan standart antituberkulosis peroral, yang terdiri dari isoniazid (5 mg/kg/hari; maksimum, 300 mg/hari), rifampisin (10 mg/kg/hari), pirazinamid (25 mg/kg/hari; maksimum, 2 g/hari), dan etambutol (20 mg/kg/hari; maksimum, 1,2 g/hari) selama 3 bulan, diikuti oleh rifampisin dan isoniazid dengan dosis yang sama untuk tambahan 6 bulan. Pasien yang sebelumnya telah menerima pengobatan untuk tuberkulosis juga menerima streptomisin (20 mg/kg/hari; maksimal, 1 g/hari) selama 3 bulan pertama. Semua pasien menerima terapi tambahan dengan dexamethasone untuk 6 sampai 8 minggu pertama pengobatan, seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Pengobatan intensif terdiri dari 9-bulan regimen standar dengan penambahan 8 minggu pertama pengobatan rifampisin berdasarkan berat badan (5 mg/kg/hari, untuk mencapai dosis total 15 mg/kg/hari) dan levofloxacin (20 mg per kilogram per hari) . Kepatuhan terhadap pengobatan dipastikan dengan penggunaan asupan obat diawasi untuk pasien rawat inap, disertai petunjuk rinci, dan diukur dengan menghitung jumlah pil pada kunjungan bulanan. Untuk pasien yang terinfeksi M. tuberculosis yang resisten terhadap rifampisin, isoniazid, atau keduanya, pengobatan disesuaikan sesuai dengan praktek lokal dan kerentanan organisme.

Pasien yang terinfeksi HIV menerima terapi antiretroviral sesuai dengan pedoman Vietnam. ART yang dimulai sebelum pendaftaran dilanjutkan kecuali memiliki kontraindikasi rifampisin. Jika rejimen ART yang pasien terima sebelum pendaftaran adalah nevirapine, maka obat tersebut diganti dengan efavirenz. Untuk pasien yang sebelumnya tidak menerima terapi antiretroviral, terapi dimulai setelah 8 minggu terapi antituberkulosis. profilaksis kotrimoksazol (960 mg/hari) diberikan kepada semua pasien yang memiliki jumlah CD4 di bawah 200/mm3.

Randomization and Concealment of Study-Group Assignments Pasien dikelompokkan pada awal penelitian menurut status infeksi HIV dan kriteria British Medical Research Council yang dimodifikasi (MRC grade). MRC grade 1 menunjukkan GCS 15 (skala 3-15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan penurunan tingkat kesadaran) tanpa tanda neurologis, grade 2 GCS 11-14 (atau skor 15 dengan tanda-tanda neurologis fokal), dan grade 3 GCS10 atau lebih rendah. Pasien diacak dengan rasio 1: 1 untuk menerima pengobatan standar atau pengobatan intensif anti tuberkulosis menurut daftar pengacakan yang dihasilkan komputer, dengan pengacakan dalam ukuran blok variabel 4 dan 6.

Studi farmasi disiapkan untuk penampilan pil secara visual yang identik, urutan nomor paket perawatan sesuai dengan daftar pengacakan dispensasi berurutan sebagai pasien direkrut. Semua peserta, dokter, dan peneliti tetap menyadari tugas pengobatan sampai pasien terakhir selesai tindak lanjut. Para dokter bertanggung jawab untuk mendaftar peserta dan memastikan bahwa obat yang diberikan dari paket pengobatan yang benar. Pemantauan harian dari semua pasien rawat inap oleh salah satu peneliti memastikan manajemen yang seragam antara lokasi penelitian dan pencatatan yang akurat dari data klinis dalam catatan studi individu.

Outcome Assessments Kondisi pasien ditinjau setiap hari sampai pulang dari rumah sakit untuk penilaian kemajuan klinis dan neurologis dan efek samping obat terkait. Setelah itu, kunjungan bulanan dijadwalkan untuk evaluasi klinis dan pemantauan laboratorium sampai pengobatan selesai pada bulan ke 9. Hasil primernya adalah kematian dalam 9 bulan setelah pengacakan. Hasil sekunder termasuk kecacatan neurologis pada 9 bulan. Kecacatan dinilai dengan “simple questions” skor (berdasarkan jawaban ya-atau-tidak yang berhubungan dengan pasien, ada pertanyaan tentang ketergantungan pasien pada orang lain dalam kegiatan sehari-hari dan apakah penyakit itu telah meninggalkan pasien dengan masalah lain) dan dimodifikasi dengan skor Rankin (skor kecacatan yang berkisar dari 0 [tidak ada gejala] sampai 5 [benar-benar tergantung pada orang lain]) dan diklasifikasikan sebagai "hasil yang baik", "hasil menengah”, "kecacatan berat” atau "kematian", seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Pasien dinilai pada bulan ke 2, 6, dan 9 setelah pengacakan; skor terburuk baik dari kuesioner diambil sebagai hasilnya. Jika penilaian kecacatan 9 bulan hilang, penilaian sebelumnya digunakan sebagai gantinya. Peristiwa neurologis baru didefinisikan sebagai terjadinya salah satu dari berikut: gejala cerebellar; monoplegia, hemiplegia, paraplegia, atau tetraplegia; kejang; kelumpuhan saraf kranial; atau penurunan GCS dari 2 atau lebih poin untuk 2 hari atau lebih dari skor tertinggi sebelumnya.

Statistical Analysis Kami menghitung bahwa dengan ukuran sampel minimal 750 pasien, termasuk minimal 350 pasien terinfeksi HIV, penelitian akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi risiko pada 9 bulan 10% lebih rendah dari kematian pasien yang menerima pengobatan intensif dari pada pasien yang menerima pengobatan standar (30% vs 40%, sesuai dengan target hazard ratio 0,7) pada populasi secara keseluruhan dan resiko kematian pada subkelompok pasien yang terinfeksi HIV 15% lebih rendah (50% vs 65%), pada tingkat signifikansi dua sisi 5%.

Analisis statistik mengikuti protokol dan rencana analisis statistikal Analisis statistik mengikuti protokol dan rencana analisis statistikal. Hasil primer merupakan analisis dari seluruh pasien dan setiap subkelompok spesifik, analisis berdasarkan Cox proportional-hazards model dengan tingkatan berdasarkan status pasien yang terinfeksi HIV dan MRC grade. Urutan skor kecacatan dibandingkan antara dua kelompok penelitian dengan selisih yang sesuai dari logistic-regression model dengan penyesuaian untuk status infeksi HIV dan MRC grade. Hasil sekunder dianalisis dengan cara yang sama sebagai hasil utama. Multivariabel prespesifik analisis Cox regresi dan analisis skor kecacatan didasarkan pada beberapa dugaan hilangnya kovariat dan hasil kecacatan, seperti yang dijelaskan dalam rencana analisis statistik.

Analisis primer populasi bertujuan untuk mengibati populasi, termasuk pasien yang diacak dalam penelitian. Analisis untuk hasil primer diulang dalam setiap protokol populasi, tidak termasuk pasien yang tidak terkena meningitis TB atau diagnosis alternatif berdasarkan kriteria diagnosis, 14 pasien dengan MDR atau pasien yang menerima pengobatan kurang dari 50 hari dengan obat penelitian untuk alasan lain selain kematian. Semua analisa statistik dilakukan dengan software R statistik, versi 3.1.2

HASIL Study Population Dari 18 April 2011hingga 18 Juni 2014, total 817 pasien dewasa diacak untuk menerima pengobatan standar anti tuberkulosis ditambah plasebo (409 pasien, kelompok standar pengobatan) atau tambahan rifampisin dan levofloxacin (408 pasien; kelompok pengobatan intensif). Sebanyak 53 pasien (28 pada kelompok pengobatan standar dan 25 pada kelompok pengobatan intensif) tidak selesai follow up untuk alasan lain selain kematian.

Sebanyak 121 pasien (59 pada kelompok terapi standar dan 62 pada kelompok terapi intensif) tidak termasuk dalam protokol populas awal. Kondisi selain meningitis TB didiagnosis pada 14 pasien (5 dalam kelompok pengobatan standar dan 9 pada kelompok pengobatan intensif), dan 8 pasien (3 dalam kelompok standar pengobatan dan 5 di kelompok perawatan intensif) dianggap tidak mungkin memiliki meningitis TB. Sebanyak 103 pasien menerima kurang dari 50 hari pengobatan dengan rejimen studi untuk alasan lain selain kematian, dan 15 pasien merupakan multidrug-resistant meningitis TB (Gbr. 1). Kami menilai kepatuhan terhadap intervensi 8 minggu, dan 4,0% dari peserta (33 dari 817, 19 pada kelompok pengobatan standar dan 14 pada kelompok pengobatan intensif) yang dinilai tidak patuh (<100% dosis obat yang diterima) .

Baseline Characteristics Karakteristik pasien pada awal sama antara kedua kelompok perlakuan, dengan pengecualian dari konsentrasi natrium dalam plasma (lebih rendah pada kelompok pengobatan intensif), frekuensi episode tuberkulosis sebelumnya (Lebih tinggi pada kelompok pengobatan intensif), jumlah total leukosit dalam CSF (lebih tinggi pada kelompok pengobatan intensif) dan persentase limfosit di CSF (lebih rendah pada kelompok pengobatan intensif) Sebanyak 68,5% dari pasien adalah laki-laki, usia rata-rata pasien adalah 35 tahun, dan durasi rata-rata penyakit adalah 15 hari. Mayoritas pasien sakit ringan sampai sedang; hanya 17,4% memiliki MRC grade 3 pada saat pendaftaran. Sebanyak 42,7% dari pasien terinfeksi HIV. Menggunakan kriteria diagnostik yang dipublikasikan, 49,8% dari pasien meningitis TB definitif, 26,2% probable meningitis TB, dan 21,3% possible kemungkinan meningitis TB. Di antara pasien 26,7% resisten isoniazid, dan 4,7% multi drug resistant.

Primary Outcome Selama 9 bulan masa follow up, 113 pasien dalam kelompok pengobatan intensif dan 114 pasien dalam kelompok pengobatan standar meninggal Tidak ada bukti dari perbedaan efek pengobatan intensif dalam populasi secara keseluruhan atau di salah satu subkelompok prespesifik, meskipun ada keuntungan pada pengobatan intensif untuk pasien dengan resistensi terhadap isoniazid (P = 0,06)

Sebuah analisis regresi Cox mengidentifikasi faktor-faktor prediktor buruknya kelangsungan hidup: kondisi neurologis yang lebih parah pada pengobatan awal, seperti ditunjukkan oleh tinggi grade MRC , Infeksi HIV multidrug resistant atau rifampin-resistant atau resistensi pada obat yang tidak diketahui Pada pasien yang terinfeksi HIV, jumlah CD4 yang lebih tinggi dikaitkan dengan penurunan angka kematian

Secondary Outcomes and Adverse Events Tidak ada bukti dari perbedaan efek pengobatan intensif pada salah satu hasil akhir sekunder Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan berkaitan dengan efek samping klinis, selain frekuensi yang lebih tinggi dari kejang pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan kelompok terapi standar (23 vs 11 pasien, P = 0,04), serta sebagai frekuensi yang lebih tinggi dari gangguan penglihatan pada kelompok pengobatan intensif (14 vs 4, P = 0,02)

Tanda-tanda alergi obat lebih sering pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan pada kelompok terapi standar (terjadi pada 30 pasien vs 17 pasien); namun, perbedaan ini tidak signifikansi (P = 0,052). Perbedaan efek samping antara kelompok studi yang mengarah ke gangguan dalam pengobatan anti tuberkulosis juga tidak signifikansi (64 peristiwa dalam kelompok terapi standar vs 95 pada kelompok penobatan intensif, P = 0,08) Ada lebih interupsi karena ikterus pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan pada kelompok terapi standar (di 19 vs 7 pasien, P = 0,02). Ada lebih banyak pasien dengan grade 3 atau grade 4 kenaikan tingkat bilirubin pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan pada kelompok terapi standar (49 vs 31, P = 0,04), serta secara signifikan lebih banyak pasien dengan grade 3 atau 4 hiponatremia (112 vs 81, P = 0,01).

Durasi rata-rata rawat inap awal adalah 31 hari pada kelompok terapi intensif dan 30 hari pada kelompok terapi standar. Sebanyak 11 pasien (4 dalam kelompok terapi standar dan 7 pada kelompok terapi intensif) memiliki perpanjangan interval QT yang dikoreksi di atas ambang kritis 500 msec (dihitung menggunakan rumus Framingham) setiap saat antara baseline dan 4 minggu pengobatan.

DISKUSI Dalam hal ini pragmatis, acak, double-blind, kontrol plasebo yang melibatkan orang dewasa dengan meningitis TB, pengobatan intensif anti tuberkulosis tidak terkait dengan tingginya tingkat kelangsungan hidup dari pada pengobatan standar. Hasil bertentangan dengan temuan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa peningkatan dosis rifampisin dan penambahan fluorokuinolon ke regimen standar memiliki hasil yang lebih baik pada pasien dengan meningitis TB.

Keterbatasan penelitian kami adalah bahwa kami menguji rejimen dari pada kontribusi masing-masing obat. Sebuah desain faktorial mungkin telah diaktifkan yang terakhir tetapi dapat mempengaruhi besarnya sampel. Namun, temuan negatif kami menunjukkan bahwa baik dosis yang lebih tinggi dari rifampin atau dosis yang lebih tinggi dari levofloxacin meningkatkan pengobatan meningitis TB.

Ada beberapa kemungkinan penjelasan untuk hasil kami. Hal ini dimungkinkan bahwa rifampisin dosis oral yang digunakan dalam penelitian kami (15 mg/kg/hari) tidak cukup meningkatkan konsentrasi obat intraserebral untuk membunuh bakteri. Data terbaru menunjukkan bahwa banyak dosis yang lebih tinggi dari rifampisin (sampai 35 mg/kg/hari) mungkin memiliki profil efek samping yang dapat diterima dan mungkin diperlukan secara signifikan untuk meningkatkan pembunuhan terhadap M. tuberculosis di TB paru.

Selanjutnya, pemberian oral mungkin mengakibatkan konsentrasi rifampisin yang rendah dalam plasma daripada pemberian intravena dosis setara. Beberapa laporan menunjukkan bahwa manfaat relatif rifampisin dalam pengobatan meningitis TB mungkin sederhana di hadapan pembunuhan mikobakteri efektif oleh isoniazid. Peran utama rifampisin dalam pengobatan TB paru mungkin untuk mempersingkat durasi pengobatan daripada membunuh mikobakteri pada awal.

Sebaliknya, fluoroquinolones telah meningkatkan sterilisasi awal sputum tetapi tidak mempersingkat durasi terapi, karena kenaikan yang tidak dapat diterima pada kekambuhan penyakit. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa fluoroquinolones berpengaruh pada hasil meningitis TB atau memberikan manfaat n pada pasien dengan kondisi yang ringan.

Rejimen antituberkulosis intensif mungkin bermanfaat bagi pasien yang terinfeksi M. tuberculosis yang resisten terhadap isoniazid. Cara di mana temuan ini harus mempengaruhi praktek klinis tidak pasti, mengingat bahwa deteksi resistensi isoniazid biasanya membutuhkan kultur bakteri dan membutuhkan waktu beberapa minggu. Pengembangan rapid molecular tests yang dipercaya bisa mendeteksi resistensi isoniazid dalam cairan serebrospinal dapat membantu dalam diagnosis dini dan pengobatan penyesuaian. Namun, intensifikasi empiris rejimen pengobatan dapat dibenarkan pada pasien yang berisiko tinggi terinfeksi resistensi isoniazid atau pengaturan dengan prevalensi tinggi bakteri resistensi isoniazid.

Keseluruhan mortalitas dalam populasi kami lebih rendah dari yang diantisipasi berdasarkan dari laporan sebelumnya. Hal ini mungkin disebabkan oleh kombinasi dari diagnosis awal (38,9% pasien memiliki MRC grade1 pada pengacakan), peningkatan ketersediaan obat lini kedua untuk infeksi yang resisten terhadap obat, dan peningkatan manajemen infeksi HIV.

Meskipun hasil penelitian kami tidak mendukung perubahan dalam rejimen pengobatan yang saat ini direkomendasikan untuk meningitis TB, lalu peningkatkan pengobatan anti tuberkulosis dengan dosis yang lebih tinggi dari obat antituberkulosis lini pertama, termasuk rifampisin intravena, atau obat bedaquiline antituberkulosis baru dan delamanid, masih memerlukan penyelidikan. Sementara itu, faktor-faktor penentu utama kelangsungan hidup dari infeksi berbahaya ini adalah diagnosis lebih dini dan pengobatan.

terimakasih