FARMAKOLOGI OSTEOPOROSIS Dwi Joko

Osteoporosis: Suatu penyakit skeletal yang ditandai dengan masa tulang rendah dan deteriorisasi mikroarsitektur yang menyebabkan mudahnya fraktur

RISK FACTOR OSTEOPOROTIC FRACTURE Personal history of fracture as an adult History of fracture in a first-degree relative Current cigarette smoking Low body weight (less than 58 kg [127 lb]) Female sex Estrogen deficiency (menopause before age 45 years or bilateral ovariectomy, prolonged premenopausal amenorrhea [greater than one year]) White race Advanced age Lifelong low calcium intake Alcoholism Inadequate physical activity Recurrent falls Dementia Impaired eyesight despite adequate correction Poor health/frailty

Risiko terbesar: wanita kulit putih berusia lanjut juga melibatkan pria dan wanita usia lanjut Peningkatan usia 1 dekade setara dengan peningkatan peningkatan risiko osteoporosis 1.4-1.8 kali Semua faktor yang terjadi akibat trauma ringan dapat dikatakan fraktur osteoporosis Fraktur klasik osteoprosis: vertebra, wrist, hip Tersering: Fraktur vertebra dan pergelangan tangan (wrist) Terparah: fraktur panggul (hip) Risiko fraktur pada wanita usia lanjut berhubungan dengan rendahnya densitas tulang Fraktur ankle, foot, toe, finger, elbow sedikit berhubungan dengan densitas tulang

Fraktur hip: - meningkat eksponensial dengan usia - dua kali lipat lebih banyak pada wanita daripada pria - 90% akibat terjatuh - mortalitas 12-20% lebih tinggi daripada populasi umum Fraktur wrist: - 90% karena terjatuh - risiko lebih besar pada wanita yang lebih sehat, aktif dengan densitas tulang yang rendah - tidak berhubungan dengan meningkatnya mortalitas

Fraktur vertebra: Sebagian besar asimtomatik dan tidak terdiagnosis Sebagai petanda perlunya terapi pada osteoporosis Risiko fraktur vertebra berhubungan dengan densitas tulang rendah Risiko fraktur pada wanita dan pria usai 50-65 tahun sama, tetapi lebih dari usia tersebut risiko wanita lebih tinggi Pada lanjut usia, hanya 25% fraktur vertebra karena terjatuh Gejala akut akibat fraktur vertebra osteoporotik: nyeri intens, terlokalisir, dan kurangnya pergerakan, jarang nyeri radikular. Nyeri akut 4-6 minggu (bila lebih mungkin karena akibat lain: metastase, multiple myeloma, penyakit tiroid, dll)

Menyebabkan: penurunan tinggi badan  pemendekan otot paraspinal  kontraksi prolong  back pain/paraspinal muscle pain Kiphosis progresif (V.Th) Kurva lordotik menjadi rata Skoliosis hilangnya bentuk tubuh penonjolan abdomen Terapi: Edukasi Rehabilitasi Analgesik untuk mengurangi back pain kronis (hati-hati konstipasi akibat beberapa antiinflamasi, suplemen kalsium)

PATOFISIOLOGI Remodeling tulang: terjadi resorpsi dan pembentukan tulang pada sisi yang berbeda pada permukaan Osteoporosis: remodeling imbalance, resorpsi tulang melebihi pembentukan tulang pada tiap sisi Peningkatan bone turnover yang berhubungan dengan peningkatan tempat remodeling Hilangnya massa tulang terjadi ketika resorpsi periostal tulang kortikal melebihi aposisi endosteal Penurunan kekuatan tulang karena usia disebabkan karena penurunan massa, perubahan geometri, dan perubahan kualitatif tulang. Kekuatan tulang dipengaruhi oleh densitas tulang, geometrik, mikroarsitektur, perubahan kualitatif yang menyertai hilangnya massa tulang dan penuaan, dengan akibat tulang yang lebih tua akan lebih lemah.

Penurunan ketebalan dan peningkatan porositas tulang kortikal menurunkan kekuatan tulang. Hilangnya massa tulang trabekular menyebabkan penipisan, perforasi, dan penurunan jumlah dan konektivitas lempeng trabekular yang menunjang struktur internal vertebra, radius distal, dan femur proksimal. Akumulasi mikrofraktur mempengaruhi kekuatan tulang kortikal dan trabekular Hasil akhir dari perubahan kualitatif ini dapat menyebabkan hilangnya kekuatan dan massa tulang yang menyebabkan tulang rapuh terutama di tulang belakang (penyangga beban tubuh)  fraktur. Selain itu, peningkatan kejadian jatuh dan turunnya respon protektif skeleton memperbesar frekuensi dan beratnya trauma

Puncak massa tulang tercapai saat usia dewasa muda. Puncak massa tulang diperngaruhi genetik (70-80%), faktor lingkungan, diet, dan beban mekanik. Pria mempunyai tulang yang lebih besar dan tebal dibanding wanita. Usia dekade 4-5, pada pria dan wanita terjadi proses hilangnya masa tulang terkait usia secara bertahap dan berkelanjutan. Usia 80 tahun, wanita kehilangan 40% dari puncak masa tulang saat dewasa dan pria kehilangan 25%.

Pada wanita, hilangnya massa tulang dipercepat setelah menopause karena terhentinya fungsi ovarium dan defisiensi estrogen yang memicu produsi sitokin penyerap tulang lokal, percepatan turnover, dan remodelling imbalance. Penurunan estradiol serum juga berhubungan dengan rendah dan hilangnya massa tulang. Hilangnya masaa tulang pada wanita postmenopausal dan pria usia lanjut berhubungan dengan penurunan produksi menurun terkait usia, perubahan metabolisme vit D, defisiensi masukan dan absorpsi kalsium, hiperparatiroidisme sekunder, penurunan fungsi osteoblas, dan penurunan pembentukan tulang.

DIAGNOSIS Anamnesis: faktor risiko gejala yang langsung mengarah pada keluhan utama (mis: fr kolum femoris) Gejala akut fraktur vertebra: nyeri intens, terlokalisasi, kurangnya pergerakan Nyeri karena fraktur osteoporosis biasanya 4-6 minggu, bila lebih lama mungkin karena penyebab lain (mis: metastasis, multiple myeloma) dll Pemeriksaan fisik: Tinggi badan, berat badan deformitas tulang, leg-length inequality paraspinal muscle pain tanpa vertebral body pain yang bertambah bila berdiri lama dan berkurang bila berjalan

Pemeriksaan biokimia tulang: Total kalsium serum, ion kalsium, fosfor serum, kalsium urin, fosfat urin, osteokalsin serum, pirindolin urin, hormon paratiroid, vitamin D Pemeriksaan radiologis: Sangat tidak sensitif Gambaran osteoporosis pada foto polos baru terdeteksi menjadi lebih radiolusen setelah penurunan massa tulang 30% Khas: penipisan korteks dan daerah trabekuler yang lebih lusen Vertebra: picture frame vertebra hilangnya trabekula horisontal disertai semakin jelasnya trabekula vertikal pengurangan ketebalan korteks bagian anterior korpus vertebra perubahan end plates abnormalitas bentuk korpus vertebra (bentuk baji, bikonkaf, fraktur kompresi)

Femur proksimal Metakarpal resorpsi pada korteks tulang dapat tampak di 3 tempat spesifik: permukaan endosteal, intrakortikal, dan periosteal metakarpal 2 tangan kanan: tebal koteks dan rasio tebal korteks dengan diameter tulang (<0.27: osteoporosis korteks)

PEMRIKSAAN DENSITAS MASSA TULANG Akurat dan persis untuk menilai densitas massa tulang Menilai faktor prognosis, prediksi fraktur, dan diagnosis osteoporosis Yang paling sering digunakan: Dual energy X-Ray Absorptiometry (DXA) Region of intrest: Tulang belakang (L1-L4) Panggul (femoral neck, total femoral neck, trokanter) Lengan bawah (33% radius) bila: tulang belakang/panggul tak dapat diukur, hiperparatiroidisme, sangat obes Dari ketiga lokasi tersebut, nilai T-score terendah yang digunakan untuk diagnosis osteoporosis.

Indikasi pemeriksaan massa tulang: Wanita premenopause risiko tinggi (hipermenore, amenore, menopause krn pembedahan, anoreksia nervosa) Pria dengan 1 atau lebih faktor risiko (testostron rendah, alkohol, frakktur krn trauma ringan) Imobilisasi lama (>1 bulan) Asupan kalsium rendah > 10 tahun Artritis rematoid atau ankilosing spondilitis > 5thn terus2 Awal tx kortikosteroid dan metotreksat dan setiap 1-2 tahun pengobatan Antikonvulsan: dilantin, fenobarbital > 5 thn Cct < 50 Osteomalasia dengan Ca serum rendah, fosfor serum rendah ALP meningkat hiperparatiroidisme Risiko fraktur meningkat 1.5-3.0 kali untuk setiap penurunan SD pada BMD.

Massa tulang di leher femoral berpengaruh paling besar dibanding tempat lain untuk prediksi fraktur hip. Tulang trabekular mempunyai permukaan besar dan high turnover rate, respon terapi dapat dideteksi setelah periode waktu pendek. Skeletal perifer tidak berguna untuk pemeriksaan serial karena sebagian besar tersusun dari tulang kortikal Untuk evaluasi terapi (estrogen atau bifosfonat), area skeleton sentral (spine & hip) menunjukkan respon terbesar terapi dalam waktu paling pendek

TERAPI Tujuan utama: prevensi fraktur Secara teoritis: - anti resorptif (menghambat kerja osteoklas): estrogen, anti estrogen, bifosfonat, kalsitonin - stimulator tulang (meningkatkan kerja osteoblas): Na fluorida, PTH Cat: kalsium dan vit D tidak mempunyai efek anti resorptif atau stimulator, tetapi diperlukan untuk optimalisasi mineralisasi osteoid setelah proses formasi oleh osteoblas Obat yang digunakan: - menurunkan resopsi tulang - meningkatkan densitas tulang - menurunkan marker biokimia bone turnover

KALSIUM Rekomendasi: - prememopausal: 1000mg/hari - postmenopausal (tanpa terapi estrogen) dan pria > 50 tahun: 1200-1500 mg/hari (biasanya 500-600 mg dari diet, sehingga membutuhkan suplemen 600-700 mg kalsium elemental/hari) - sebaiknya tidak melebihi 2000mg/hari (ES) Masukan kalsium adekuat mengurangi bone loss pada orang dewasa Balans kalsium berhubungan dengan masukan kalsium dimana semakin sedikit masukan, semakin sedikit masukan kalsium, semakin negatif balans kalsium.

Kalsium karbonat: - paling murah - Kalsium karbonat: 40% kalsium elemental 500mg Ca carbonat mengandung 200mg kalsium elemental - diminum dalam dosis terbagi dengan makanan (tidak lebih 500 mg/dosis) - 20%  GI distress, gas, konstipasi Kalsium sitrat: - lebih mahal - diabsorsi lebih baik,tidak menyebabkan gejala GI - tidak dimakan bersama makanan

Vitamin D Esensial untuk penyerapan kalsium GI dan asimilasi ke dalam tulang Mempunyai efek langsung pada remodelling tulang Mempunyai efek tidak langsung pada kekuatan dan keseimbangan otot. Sumber: susu, jeruk, suplemen, sinar ultraviolet Suplemen 400-800 IU per hari cukup untuk mempertahankan level serum.

Kalsium dan vitamin D memperlambat, tetapi tidak mencegah bone loss pada wanita postmenopausal Wanita lanjut usia: mencegah bone loss dan mengurangi risiko fraktur spine dan non-spine Weight-bearing exercise (mis: berjalan) sebaiknya dilakukan 40 menit atau lebih, 4 kali/minggu dengan beban 1-2 pounds (dianjurkan) Hindari risiko jatuh dan aktivitas yang menghasilkan beban pada skeleton (high-impact, mendorong, menatik, bending (menekuk/membungkuk), mengangkat)

BIPHOSPHONATE Menahan degradasi metabolik Menurunkan kemampuan osteoklas untuk meresorbsi tulang Menurunkan jumlah total osteoklas Mempercepat apoptosis osteoclast Secara garis besar bebas toksisitas sistemik Biphosphonate (alendronate dan riserdonate) atau raloxifene sebagai terapi lini pertama pencegahan osteoporosis Biphosphonate sebagai terapi lini pertama osteoporosis

Alendronate Biphosphonate pertama yang diakui FDA Dosis: 10mg/hari atau 70 mg/minggu Penyerapan jelek  cara minum: saat perut kosong bangun tidur pagi, diminum dengan air putih minimal satu gelas besar (mengiritasi esofagus) tidak boleh makan/minum yang lain paling sedikit 30 menit tidak boleh berbaring sesudahnya Sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan gejala upper GI atau penyakit GI

Riserdonate Ditoleransi oleh GI lebih baik Untuk pencegahan dan terapi post menopausal osteoporosis dan osteoporosis karena kortikosteroid Dosis: 5 mg/hari Etidronate dan Pamidronate Belum diakui FDA Dosis etidronate: p.o. 400mg/hari selama 14 hari setiap bulan ke-3 Dosis pamidronate: i.v. 30 mg infus selama 60 menit setiap bulan ke-3, biasa diberikan bila tidak dapat mentoleransi biphosphonate oral.

Calcitonin Salmon calcitonin  durasi kerja lebih panjang daripada kalsitonin manusia Efek langsung pada osteoclast untuk menurunkan resorpsi tulang dengan mengikat reseptor osteoklas spesifik Dosis: 50-100 IU/hari, sc atau 200 IU nasal spray/hari Belum banyak digunakan Biasanya digunakan bila terdapat nyeri akut/kronik terutama nyeri vertebral akut karena mempunyai efek analgesik

Estrogen/progestin Bukan merupakan terapi pilihan pertama / terapi tunggal pada osteoporosis postmenopausal karena meningkatkan risiko kanker mammae, kejadian tromboemboli, penyakit koroner, dan stroke. Indikasi: Terdapat simtom postmenopausal yang persisten Tidak dapat mentoleransi oral terapi lain Respon tidak adekuat dengan terapi lain Harus diberikan terus menerus karena bila dihentikan, massa tulang akan menurun dengan cepat.

Selective Estrogen-Receptor Modulator (SERM) Raloxifene 60m/hari telah diakui oleh FDA dapat mencegah bone loss dan terapi osteoporosis Menurunkan LDL ES: kram kaki dan hot flashes Meningkatkan risiko venous thrombosis (= estrogen) 70% lebih sedikit kasus kanker mammae karena mempunyai efek anti estrogen dan jaringan mammae

Terapi kombinasi Kombinasi 2 anti resorptif atau anti resorptif dan stimulator tulang  hasil yang menjanjikan Etidronate & estrogen Riserdonate & estrogen Alendronate dan raloksifen PTH & estrogen/kalsitonin/bifosfonat/SERM Evaluasi hasil pengobatan Pemeriksaan densitometri setelah 1-2 tahun pengobatan Bila dalam 1 tahun tidak terjadi peningkatan atau penurunan densitas massa tulang, maka pengobatan dianggap berhasil

Pengobatan osteoporosis akibat steroid Umum: Gunakan steroid dosis efektif serendah mungkin dan sesingkat mungkin Latihan bersifat pembebanan dan isometrik Memlihara status gizi sebaik mungkin Menghindari hiperparatiroidisme sekunder Restriksi Na sd 3gr/har untuk mencegah hiperkalsiuria Meningkatkan absorpsi kalsium (bila perlu dambahkan tiazid) Asupan kalsium 1200-1500 mg/hr Asupan vit D Evaulasi BMD dengan DXA 6 bln sekali, mulai pengobatan bila T-score <-1 Pengobatan osteoporosis, bifosfonat atau alendronate merupakan obat pilihan