KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN NEUROLOGI RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA JOURNAL READING Pembimbing : dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan Sp, S, Msc Penyusun : Rinaldi Akbar Maulana (1710221062)

Stem Sel sel yang tidak/belum terspesialisasi dan mempunyai kemampuan/potensi untuk berkembang menjadi berbagai jenis sel-sel yang spesifik yang membentuk berbagai jaringan tubuh Dengan potensi demikian, sel punca dipandang lebih bernilai untuk digunakan dalam trans-plantasi sel dibandingkan sel jenis lain dalam tubuh manusia.7 Sel punca yang saat ini sering digunakan untuk penelitian biomedik ialah sel punca yang berasal dari embrio, yaitu sel punca embrional

Sifat Self regenerate/self renew Differentiate Sel Punca mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel yang khas (spesifik) misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas dan lain-lain Stem cells mampu membuat salinan sel yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel. kemampuan untuk berdifferensiasi menjadi sel lain Cnth : sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas dan lain-lain kemampuan untuk memperbaharui atau meregenerasi dirinya sendiri Mll : Pembelahan Sel

Kemampuannya Untuk Berdifferensiasi Totipoten Pluripoten Multipoten Unipotent sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi 3 lapisan germinal (ektoderm, mesoderm, dan endoderm) tetapi tidak dapat menjadi jaringan ekstraembrionik seperti plasenta dan tali pusat Cnth : sel punca embrionik sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi berbagai jenis sel Cnth : sel punca hemopoetik -> eritrosit, leukosit, trombosit . Sel punca saraf -> sel saraf dan sel glia sel punca yang hanya dapat berdifferensiasi menjadi 1 jenis sel Cnth: erythroid progenitor cells hanya mampu berdifferensiasi menjadi sel darah merah sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi semua jenis sel Cnth : zigot & morula Yang termasuk dalam sel punca totipoten adalah zigot dan morula. Sel-sel ini merupakan sel embrionik awal yang mempunyai kemampuan untuk membentuk berbagai jenis sel termasuk sel-sel yang menyusun plasenta dan tali pusat. Karenanya sel punca kelompok ini mempunyai kemampuan untuk membentuk satu individu yang utuh. Yang termasuk sel punca pluripoten adalah sel punca embrionik (embryonic stem cells) yang terdapat pada sumsum tulang yang mempunyai kemampuan untuk berdifferensiasi menjadi berbagai jenis sel yang terdapat di dalam darah seperti eritrosit, lekosit dan trombosit. Contoh lainnya adalah sel punca saraf (neural stem cells) yang mempunyai kemampuan berdifferensiasi menjadi sel saraf dan sel glia.

APLIKASI / PENGGUNAAN KULTUR STEM CELLS Terapi gen Penelitian untuk mempelajari proses-proses biologis yang terjadi pada organisma termasuk perkembangan organisma dan perkembangan kanker Penelitian untuk menemukan dan mengembangkan obat-obat baru terutama untuk mengetahui efek obat terhadap berbagai jaringan Terapi sel (cell based therapy) - Stem cell dapat hidup diluar tubuh manusia, misalnya di cawan Petri. Sifat ini dapat digunakan untuk melakukan manipulasi pada stem cells yang akan ditransplantasikan ke dalam organ tubuh untuk menangani penyakit-penyakit tertentu tanpa mengganggu organ tubuh.

Bioetika Pada Penelitian Stem Cells Manfaat yang diperoleh dari penggunaan sel punca embrionik (embryonic stem cell) dalam bidang kedokteran amat besar, namun sumber sel punca embrionik ini merupakan masalah etika yang perlu mendapat perhatian Hal utama terkait dengan masalah etik adalah sumber stem cell tersebut. Berbagai masalah etika yang perlu dipikirkan adalah : Apakah penelitian embrio manusia secara moral dapat dipertanggung jawabkan? Apakah penelitian embrio yang menyebabkan kematian embrio merupakan pelanggaran terhadap hak azasi manusia (HAM) dan berkurangnya penghormatan terhadap mahluk hidup? Apakah penyalah gunaan dapat diketahui dan dikendalikan? Apakah penggunaan embrio sisa proses bayi tabung pada penelitian diperbolehkan? Apakah penelitian khusus membuat embrio untk digunakan diperbolehkan? Isu bioetika utama dalam penelitian dan penggunaan stem cell adalah penggunaan stem cell embrio terutama tentang sumber sel tersebut yaitu embrio. Sumber embrio adalah hasil abortus, zigot sisa IVF dan hasil pengklonan. Pengklonan embrio manusia untuk memperoleh stem cell merupakan isu yang sangat menimbulkan kontroversi. Hal ini terkait dengan isu ”awal kehidupan” dan penghormatan terhadap kehidupan. Pengklonan embrio manusia untuk memperoleh stem cell menimbulkan kontroversi karena berhubungan dengan pengklonan manusia yang ditentang oleh semua agama. Dalam proses pemanenan stem cell embrio terjadi kerusakan pada embrio dan menyebabkan embrio tersebut mati. Adanya anggapan bahwa embrio berstatus sama dengan manusia menyebabkan hal tersebut tidak dapat diterima . Perdebatan yang cukup ramai adalah mengenai status moral embrio, apakah embrio harus diperlakukan sebagai manusia atau sebagai sesuatu yang berpotensi untuk menjadi manusia atau sebagai jaringan hidup tubuh lainnya.

Stroke masih menjadi salah satu penyebab terbesar kematian dan disabilitas di seluruh dunia 80 % Stroke Iskemik Stem Cell dianggap memiliki potensi regeneratif terhadap pasien dengan defisit neurologis (FDA) Obat Anti Trombolitik Stem sel potensial : Stem sel neural (NSC) Stem sel mesenkimal Stem sel embrionik Stem sel pluripoten - Stroke iskemik mengambil porsi hingga 80% dari seluruh stroke Satu satunya obat yang FDA setujui untuk iskemik stroke akut adalah obat anti trombotik yakni aktivator plasminogen jaringan (tissue plasminogen activator) Penelitian menggunakan model binatang dengan stroke iskemik Beberapa penelitian sepakat untuk menilai berbagai terapi stem sel yang potensial seperti stem sel neural (NSC), stem sel mesenkimal, stem sel embrionik, dan NSC--stem sel pluripotent yang diinduksi dari manusia sebagai pengobatan untuk stroke iskemik. Selain itu, mekanisme/cara kerja stem sel ini sebagian besar masih belum diketahui Terapi Stem Sel sebagai Paradigma baru Stem cell yang ditanamkan ke otak dapat menimbulkan perbaikan fungsi

Stem Sel Embrionik Berasal dari blastosit Mampu berdifferensiasi menjadi semua bagian sel tubuh kecuali yang ada pada plasenta (Pluripotent) Berhubungan dalam meningkatkan jumlah berbagai elemen neuronal dan glial yang membentuk jaringan otak (neuron, astrosit, dan oligodendrosit). Tikus penerima stem sel ESC pada jaringan otaknya (stroke sikemik)  migrasi menuju otak  mengembalikan deficit histologi & fungsi sel otak , memperbaiki kerusakan sinaps ESC adalah sel pluripotent yang mampu berdifferensiasi menjadi semua bagian sel tubuh kecuali yang ada pada plasenta. Kapasitas regeneratif dari ESC pada stroke berhubungan dengan kemampuan mereka meningkatkan jumlah berbagai elemen neuronal dan glial yang membentuk jaringan otak (neuron, astrosit, dan oligodendrosit). Tikus penerima stem sel ESC pada jaringan otaknya dimana tikus tersebut dikondisikan mengalami stroke iskemik menunjukkan bahwa ESC dapat bermigrasi ke wilayah otak yang berbeda dan mengembalikan defisit histologi serta fungsi sel otak tersebut, memperbaiki kerusakan hubungan sinaps akibat lesi stroke.

Sel Prekusor / Stem Neural Sel multipoten dizona subgranular dari girus dentate hipokampus, serta di zona subventrikular dari vetrikel ketiga otak. Dapat bermigrasi dari zona subventrikular kedalam aliran migrasi rostral serta menuju ke bulba olfaktori dimana sel sel ini berdifrensiasi menjadi interneuron. NSC embrionik yang ditransplantasikan ke tikus dengan jaringan otak yang sudah iskemik dapat bertahan hidup, migrasi ke lesi iskemik, untuk kemudian matang dan menjadi neuron sebagaimana dengan astrosit dan mikroglia. Sel sel ini mengembalikan gangguan pada sensorimotorik dan fungsi bicara spasial Pada model macaque (sejenis monyet) yang alami stroke, NSC yang ditransplantasikan berdiffrensiasi sebagian menjadi neuron, dan bertahan selama 105 hari NSC  CNS  memperbaiki kerusakan neuronal & fungsi ssp - Baru baru ini, NSC menjadi fokus utama penelitian para ahli neurobiologi. Kemampuan sel sel ini untuk berdifrensiasi menjadi berbagai elemen neuronal dan glial untuk kemudian membentuk CNS membuat sel ini cukup menjanjikan digunakan sebagai sel yang mampu memperbaiki kerusakan neuronal serta fungsi pada SSP khususnya pada stroke

Stem Sel Mesenkimal Dapat berasal dari berbagai jenis jaringan, termasuk sumsum tulang, plasenta, otot, kulit, pulpa gigi, jaringan adiposa, umbilical cord, dan jeli Wharton. Pada model binatang yang alami stroke, transplantasi BMSC (Sumsum tulang Msc) dapat meningkatkan fungsi sensorimotorik, memicu sinapstogenetik, dan menstimulasi regenerasi saraf, menurunkan aktivator plasminogen jaringan yang bersifat merusak sel serta memediasi efek immunomodulatory. Pada penelitian di tingkat klinik, BMSCs tampaknya menjadi alternatif yang menarik yang menghindari masalah etika terkait dengan penggunaan sel janin - Kemampuan MSC sumsum tulang (BMSC) sebagai terapi yang potensial untuk stroke telah sering dinilai baik setingkat preklinik maupun klinik.

Stem Sel Pluripoten Yang Diinduksi iPSC memiliki beragam manfaat khususnya dalam menyelamatkan kerusakan akibat penolakan stem sel oleh sistem imun, dan mencegah isu moral terkait penggunaan jaringan embrional sebagai bahan terapetik. Penanaman iPSC pada jaringan otak yang iskemik dapat menurunkan volume infark, memperbaiki fungsi neurologis, dan memperbaiki perbaikan sensorimotorik jangka pendek. Setelah proses implantasi, iPSC dapat membentuk teratoma pada otak tikus , Kecenderungan yang tinggi dari iPSCs untuk membentuk teratoma dikaitkan dengan ekspresi matriks metaloproteinase- 9 dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vasskular terfosforilasi 2. Penggunaan iPSC untuk mengatasi stroke adalah kemampuan sel ini berdifrensiasi menjadi NSC, menginduksi iNSC (pluripotent stem sel-derived neural stem cell) yang dianggap dapat menjadi multipotent Efek terapetik yang potensial dari iPSC dalam mengobati berbagai gangguan SSP (termasuk stroke) telah disebutkan oleh berbagai penelitian sebelumnya. dibandingkan dengan ESC, iPSC memiliki beragam manfaat khususnya dalam menyelamatkan kerusakan akibat penolakan stem sel oleh sistem imun, dan mencegah isu moral terkait penggunaan jaringan embrional sebagai bahan terapetik Sayangnya, setelah proses implantasi

Bebeberapa mekanisme yang dilaporkan berperan dalam perbaikan yang ditemukan antara lain pergantian sel, dan neuroproteksi. Perubahan lain terkait pemberian sel ini ditunjukkan berdasarkan hasil temuan MRI longitudinal multiparametrik, termasuk menurunnya perubahan pada metabolisme otak, aliran darah serebral, dan integritas dari white matter pada otak. Beberapa perbaikan jaringan pada kajian utamanya berhubungan dengan berkurangnya respon imun negatif, aktifasi neurogenesis, dan peningkatan proteksi neuronal. Penelitian ini secara kuat mendukung pentingnya iNSC sebagai sel yang cukup menjanjikan untuk digunakan sebagai terapi stroke

Tumorigenik Sel Pluripotent Faktor yang berperan dalam potensi tumoregenik sel ini adalah faktor transkripsional dan vektor virus yang digunakan selama induksi iIPSC. Peran dari empat faktor yang direprogram oleh yamanaka (Klf4, c-Myc, Oct4, and Sox2) dalam menginduksi teratoma telah disebutkan oleh para ahli, dan menemukan adanya kecendrungan yang kuat untuk dieskpresikannya iPSC-derived tumor. beberapa strategi untuk mencegah tumorigenic penggunaan antibodi sitotoksik seperti mAb 84, penggunaan iPSC bebas virus, dan enkapsulasi pluripotent stem cell-derived graft yang juga efektif

Mekanisme Kerja Dari Stem Sel Untuk Terapi Stroke Mekanisme yang potensial dari berbagai jenis sel yang ditransplantasikan dalam membantu memperbaiki fungsi neuronal yang hilang setelah stroke masih diperdebatkan Beberapa mekanisme yang dipaparkan termasuk pergantian sel, pengaruh trofik, immunomodulasi, dan peningkatan perbaikan proses endogen

Perspektif Dimasa Yang Akan Datang Dan Kesimpulan Terapi berdasarkan stem sel untuk stroke iskemik masih dikembangkan saat ini Beberapa pendekatan alternatif termasuk penggunaan ESC, MSC, NSC, dan iPSC telah dicobakan dengan harapan untuk memperbaiki gangguan fungsional pada neuron yang selalu terjadi setelah stroke. Hasil dari berbagai penelitian preklinik banyak memberikan harapan, dengan (pada sebagian besar kasus) stem sel yang diimplantasikan mampu memberikan perbaikan pada fungsi neuron. Mekanisme dimana berbagai jenis stem sel menginduksi perbaikan fungsi sel juga masih dalam proses penelitian.

Kebanyakan uji klinis saat ini bertujuan untuk mengukur keamanan dan kelayakan pemberian intravaskular dan / atau intrakranial stem sel dewasa yang otolog/allogeneic pada pasien dengan stroke kronis dan untuk menentukan dosis maksimum yang dapat ditoleransi

Terima Kasih