Bab 17 Hiperbilirubinemia pada Neonatus

Definisi Hiperbilirubinemia adalah naiknya kadar bilirubin serum melebihi normal. Presentasinya pada neonatus muncul dalam salah satu dari dua bentuk berikut ini: hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi / indirek atau terkonyugasi / direk. Gejala paling prevalen dan paling mudah diidentifikasi dari kedua bentuk tersebut adalah ikterus, yang didefinisikan sebagai “kulit dan selaput lendir menjadi kuning.” Pada neonatus, ikterus yang nyata jika bilirubin total serum ≥ 5 mg/dl

Insidens 25-60% dari semua neonatus cukup bulan • 80% dari semua neonatus kurang bulan

Metabolisme Bilirubin Bilirubin merupakan uraian dari produk protein yang mengandung heme pada sistem retikuloendotelial. Tujuh puluh lima persen protein yang mengandung heme ada dalam sel darah merah (hemoglobin) sementara 25% datang dari mioglobin, sitokrom, dan tidak efektifnya eritropoesis pada tulang sumsum.

Transport Bilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek yang dilepaskan ke dalam sistem peredaran darah langsung diikat oleh albumin. Bilirubin yang terikat pada albumin tidak melewati sawar otak darah.

Pengambilan dan Konyugasi Bilirubin melewati selaput plasma hepatosit dan diikat pada ligandin sitoplasma (protein Y, protein Z dan protein lainnya). Bilirubin diubah menjadi bentuk konyugasi yang larut dalam air oleh uridine diphosphate glucuronyl transferase.

Ekskresi Bilirubin terkonyugasi/direk memasuki saluran gastrointestinal dan kemudian dikeluarkan dari tubuh melalui feses. Proses dimana bilirubin diserap kembali dari saluran gastrointestinal dan dikembalikan ke dalam hati untuk dilakukan konyugasi ulang disebut sirkulasi enterohepatik.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Definisi Peningkatan bilirubin serum tidak terkonyugasi.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Etiologi Meningkatnya produksi bilirubin • Ikterus fisiologis • Ikterus non fisiologis: Penyakit hemolitik Imun (Rhesus, ABO) Non-imun (defisiensi G6PD, sferositosis) Ekstravasasi darah (sefalhematoma, memar yang luas) Polisitemia Sepsis

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Terganggunya transpor bilirubin dalam sirkulasi Hipoalbuminemia (kelahiran kurang bulan dan malnutrisi pasca natal) Lepasnya bilirubin dari albumin yang mengikatnya oleh obat-obatan misalnya vitamin K sintetis, sulfonamide, salisilat, gentamisin, furosemide, aminofilin, dan digoxin.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Terganggunya pengambilan bilirubin oleh hati • Fisiologis • Non fisiologis: Kelahiran kurang bulan Defisiensi ligandin (protein Y and Z) Sepsis Ikterus ASI (breast milk jaundice)

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Terganggunya konyugasi bilirubin • Fisiologis • Non fisiologis: Hipotiroidisme Sepsis Sindroma Crigler-Najjar (golongan I dan II)

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Peningkatan sirkulasi enterohepatik Obstruksi usus (ileus mekonium) Tertundanya pelepasan mekonium (sumbatan mekonium, tertundanya asupan minum, dan hipotiroidisme)

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Ikterus fisiologis Pada hampir setiap bayi, meningkatnya bilirubin serum tidak terkonyugasi/indirek terjadi selama minggu pertama kehidupan dan terpecahkan dengan sendirinya. Bentuk ini disebut sebagai ikterus fisiologis. Pada bayi sehat dan cukup bulan, akan terlihat pada hari ke-2-3 dan biasanya hilang pada hari ke 6-8 tapi mungkin tetap ada sampai hari ke-14 dengan maksimal total kadar bilirubin serum

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Ikterus ASI Presentasi lain dari hiperbilirubinemia yang jarang terjadi adalah ikterusASI (breastmilk jaundice). Tidak jelas apakah ikterus ASI ini merupakan hiperbilirubinemia terkonyugasi atau tidak. Tapi hal ini jarang mengancam jiwa dan harus dipertimbangkan jika kriteria berikut ini terjadi: Pada hari ke-4, kadar bilirubin terus meningkat dan bukannya menurun. Kadar bilirubin bisa mencapai 20-30 mg/dl dan mulai menurun pada usia empat minggu dan kemudian secara bertahap kembali ke normal. Meskipun menghentikan pemberianASI akan menurunkan bilirubin dengan cepat dalam waktu 48 jam dan sekarang ini merupakan satu-satunya pemeriksaan diagnostik definitif, tapi hal ini tidak selalu direkomendasikan. Ikterus ASI berbeda dengan ikterus yang berkaitan dengan asupan ASI yang buruk atau tidak mencukupi dan mengarah pada dehidrasi.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Ikterus Non Fisiologis Hal ini harus dicurigai jika kriteria ikterus fisiologis tidak terpenuhi.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Kriteria ikterus non fisiologis Ikterus mulai sebelum berusia 36 jam Peningkatan kadar bilirubin serum > 0,5 mg/dl/jam Total bilirubin serum >15 mg/dl pada bayi cukup bulan dan diberi susu formula Total bilirubin serum >17 mg/dl pada bayi cukup bulan dan diberi ASI Ikterus klinis >8 hari pada bayi cukup bulan dan >14 pada bayi kurang bulan

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Diagnosis hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi Riwayat Hari dimulainya ikterus Golongan darah ibu dan Rhesus Riwayat ikterus, anemia, splenektomi di keluarga Riwayat penyakit hati di keluarga Kakak/adik yang mengalami ikterus atau anemia Penyakit ibu (DM atau gangguan imunitas) Asupan obat ibu misalnya sulfonamides, aspirin, antimalaria Riwayat perinatal: persalinan traumatis, trauma lahir, tertundanya penjepitan tali pusat, asfiksia Riwayat pascanatal: muntah, b.a.b jarang, ASI tertunda Bayi diberi ASI

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Diagnosis hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi Pemeriksaan Bayi dengan ikterus harus diperiksa berdasarkan temuan fisik berikut ini: Kelahiran kurang bulan Kecil untuk masa kehamilan (KMK) Mikrosefali: infeksi kongenital Extravasasi darah misalnya sefalhematoma atau memar Pucat, pletora, petekiae Hepatosplenomegali: anemia hemolitik atau infeksi Tanda hipotiroidisme Tanda sepsis neonatorum Warna ikterus Kuning oranye = tidak terkonyugasi Hijau zaitun = meningkatnya konyugasi Tanda bilirubin ensefalopati yang sama dengan kernicterus

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Diagnosis hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi Pemeriksaan laboratorium Bilirubin total serum dan bilirubin direk Golongan darah dan Rhesus dari bayi dan ibu Pemeriksaan Coomb’s Pemeriksaan hitung darah lengkap (Hb, Ht, total dan hitung jenis sel darah putih, morfologi sel darah merah) Hitung retikulosit Jika ada hemolisis dan tidak ada ketidaksesuaian Rhesus atau ABO, mungkin diperlukan pemeriksaan hemoglobin elektroforesis, penapisan G6PD atau pengujian kerentanan osmotik untuk mendiagnosis defek sel darah merah

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Diagnosis hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi Tatalaksana • ASI dan kontak kulit dengan kulit membantu bilirubin neonatus teratur • Meningkatkan asupan dalam volume maupun kalorinya • Hentikan obat yang mempengaruhi metabolisme bilirubin • Mengoreksi hipoksia, infeksi, dan asidosis • Lihat tabel 17.1 dan 17.2 sebagai acuan untuk pilihan tatalaksananya

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Terapi sinar • Terapi sinar harus dimulai sesuai dengan panduan pada Tabel 17.1 dan 17.2. • Efek samping terapi sinar mencakup: • Hipertermia dan dehidrasi karena meningkatnya insensible water loss (IWL) • Diare berair • Hipoglikemia • Kerusakan retina • Eritema • Sindroma bayi tembaga (bronze baby syndrome) • Potensi kerusakan, mutasi genetik • Terganggunya interaksi ibu dan bayi

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Transfusi tukar Banyak faktor yang berhubungan dalam penentuan kadar bilirubin yang tepat sebelum memulai transfusi tukar. Keadaan umum (sakit atau sehat), berat lahir, usia kehamilan dan usia bayi, semua itu merupakan pertimbangan penting. Prosedur ini mengatasi bilirubin dan antibodi hemolitik dan mengoreksi anemia. Biasanya diperlukan pada kasus ketidaksesuaian Rhesus, ABO, atau defisiensi G6PD. Bayi yang sangat kurang bulan terkadang memerlukan transfusi tukar darurat jika kadar bilirubinnya menjadi sangat tinggi. Transfusi tukar dengan volume darah dua kali lipat dilakukan (2 x 85 x berat badan). Harus digunakan darah sitrat segar.

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Indikasi transfusi tukar • Ikterus hemolitik • Ikterus non hemolitik

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Komplikasi transfusi tukar Emboli, trombosis, infark Aritmia, gagal jantung, henti jantung Gangguan elektrolit Trombositopenia Infeksi: HIV, CMV, dan hepatitis Hipotermia dan hipertermia Ruam dengan atau tanpa penyakit graft versus inang (GVHD = graft versus host disease)

Hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi/indirek Fenobarbital sebagai tatalaksana tambahan Gunakan sebagai antikonvulsan untuk mengobati kejang Tidak direkomendasikan kecuali untuk Crigler-Najjar Tipe II Menyebabkan letargi dan asupan minum yang buruk, serta memerlukan 3-4 hari untuk bereaksi

Ensefalopati Bilirubin (Kernikterus) Definisi Kernikterus merupakan deposit bilirubin tidak terkonyugasi/indirek pada basal ganglia otak. Cedera sel, warna kuning, kehilangan neuron, dan penggantian glial bisa terjadi dengan kerusakan neurologis lanjutan. Pada bayi sakit dan kecil, kadar bilirubin kisaran rendah juga bisa menyebabkan kernikterus.

Ensefalopati Bilirubin (Kernikterus) Presentasi klinis Kernikterus mempunyai empat tahap: Tahap I: depresi neurologis umum termasuk buruknya refleks Moro, asupan minum yang buruk, muntah, tangisan melengking, tonus menurun, dan letargi. Tahap II: Opistotonus, kejang, demam, krisis oculogyric, dan kelumpuhan pandangan atas terjadi pada tahap ini. Kematian neonatus tinggi pada tahap ini. Tahap III: setelah usia satu minggu spastisitus menurun dan semua tanda dan gejala klinis yang masih ada bisa hilang. Tahap IV: terlihat setelah periode neonatus dan menunjukkan luasnya kerusakan yang terjadi selama tahap sebelumnya. Sekuele jangka panjang bisa mencakup: spastisitas, atetosis, tuli, dan retardasi mental.

Ensefalopati Bilirubin (Kernikterus) Tatalaksana Jika dicurigai kernikterus, perawatannya adalah segera melakukan transfusi tukar yang didahului oleh terapi sinar sampai transfusi dimulai.

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Definisi Hiperbilirubinemiaterkonyugasi/direkmerupakantandadisfungsihepa tobiliaris.Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk didefinisikan sebagai peningkatan kadar bilirubin direk >20% dari total bilirubin serum.

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Etiologi Obstruksi ekstrahepatik biliaris: Atresia biliaris Kista koledokal Kompresi eksternal, misalnya node lymph Kolestasis intrahepatik dengan kurangnya duktus biliaris, misalnya sindroma Alagille Kolestasis intrahepatik dengan duktus biliaris normal Infeksi (misalnya hepatitis karena virus) Kesalahan metabolisme sejak lahir (inborn error of metabolism) misalnya galaktosemia Sindroma Dubin-Johnson, sindroma Rotor’s Kolestasis yang diinduksi TPN

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Riwayat Riwayat hiperbilirubinemia pada neonatus dalam keluarga atau kecil masa kehamilan. Juga riwayat splenektomi atau penyakit hati di keluarga yang mengarah pada penyakit metabolik.

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Presentasi klinis Ikterus hijau zaitun Mungkin disertai dengan tanda sepsis Distensi abdomen dengan hepatosplenomegali Muntah Feses seperti tanah liat Urin berwarna gelap Kecenderungan mengalami perdarahan Mikrosefali Korioretinitis

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Pemeriksaan • Sepsis berlanjut • Pemeriksaan fungsi hati • Penapisan TORCH • USG abdomen • Penapisan metabolik • Biopsi hati • Penapisan HIDA jika memungkinkan

Hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk Tatalaksana Kunci tatalaksana hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk adalah mengidentifikasi proses non fisiologis yang menjadi penyebab dasar meningkatnya kadar bilirubin serum. Fasilitas yang tidak dilengkapi dengan instrumen atau teknik diagnostik yang diperlukan harus merujuk neonatus ke fasilitas yang tingkatannya lebih tinggi. Terapi sinar tidak boleh digunakan pada kasus hiperbilirubinemia terkonyugasi/direk (sindroma bayi tembaga).