Quality by Design Oleh: Chandra Rihan Gustama 21340276 Tablet Gemfibrozil Quality by Design Oleh: Chandra Rihan Gustama 21340276

Gemfibrozil Gemfibrozil membantu mengurangi kolesterol dan trigliserida (asam lemak) dalam darah. Tingginya kadar jenis lemak ini dalam darah dikaitkan dengan peningkatan risiko aterosklerosis (pembuluh darah tersumbat). Gemfibrozil digunakan bersama dengan diet untuk mengobati kadar kolesterol dan trigliserida yang sangat tinggi pada orang dengan pankreatitis. Gemfibrozil juga digunakan untuk menurunkan risiko stroke, serangan jantung, atau komplikasi jantung lainnya pada orang-orang tertentu dengan kolesterol dan trigliserida tinggi yang belum terbantu dengan metode pengobatan lain.

Target Product Profile (TPP) Nama kimia Asam 2,2-Dimetil-5-(2,5-xililoksi)valerat Efek farmakologi Anti-Hiperlipid Bentuk sediaan Tablet Rute pemakaian Oral Ukuran sediaan 600mg Tampilan sediaan Coklat Tipe pasien Anak-anak, Dewasa

Efek samping Gangguan GI (misalnya, dispepsia, nyeri perut, diare,mual, muntah, sembelit, radang usus buntu akut, operasi kandung empedu), Yang merugikan efek CNS (sakit kepala, hypesthesia, parestesia, pusing, mengantuk, perifer neuritis, depresi), kelelahan, eksim, vertigo , rasa penyimpangan, penglihatan kabur, penurunan libido, impotensi Kontraindikasi Kerusakan Hati, termasuk primary biliary cirrhosis; gangguan ginjal berat; atau sudah ada sebelumnya penyakit kandung empedu Dikenal hipersensitivitas terhadap gemfibrozil atau bahan dalam Formulasi Mekanisme kerja Gemfibrozil efektif meningkatkan klirens VLDL dan menurunkan sintesis VLDL Farmakokinetik Obat ini diserap dengan cepat melalui saluran cerna. Mayoritas didistribusikan berikatan dengan protein, dan diekskresikan melalui ginjal.

Quality Target Product Profile (QTPP) Element QTPP Target Bentuk sediaan Tablet Rute pemakaian Oral Dosis sediaan 600mg tablet pH sediaan 7,5 Dosis 600 mg secara oral dua kali sehari, 30 menit sebelum makan pagi dan malam 900mg/hari pada pasien yang intoleran dosis normal Maksimum 1500mg/hari dapat diberikan bila diperlukan pada penurunan trigliserida maksimal seperti pada penderita tipe V Stabilitas Stabil pada suhu 15oC-30oC Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu ruangan

preformulasi

1. Latar Belakang Bahan Obat Nama bahan obat Gemfibrozil Nama kimia Asam 2,2-Dimetil-5-(2,5-xililoksi)valerat Struktur kimia B.M 250,33 Kemurnian Gemfibrosil mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C15H22O3, dihitung terhadap zat kering. Efek teurapeutik Anti-Hiperlipid Dosis pemakaian 600mg

2. Tinjauan Farmakologi Bahan Obat Farmakokinetik Absorbsi Bioavailabilitas : diserap dengan cepat dan sepenuhnya dari saluran gastrointestinal. Konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 1-2 jam. Distribusi Konsentrasi obat pada jaringan tertinggi diamati pada hati dan ginjal. Terikat pada protein plasma sekitar 95%. Metabolisme Dimetabolisme di hati menjadi 4 metabolit utama yang diproduksi melalui 3 jalur metabolisme. Turunan fenol (metabolit I) aktif secara farmakologis. Eliminasi Waktu paruh sekitar 1,5 jam. Ekskresi melalui urin (70%) dan tinja (6%).

Farmakodinamik Mekanisme kerja Gemfibrozil belum ditetapkan secara pasti. Pada manusia, gemfibrozil menghambat lipolisis perifer dan menurunkan ekstraksi asam lemak bebas di hati. Gemfibrozil juga menghambat sintesis dan meningkatkan pembersihan apolipoprotein B, yang merupakan pembawa lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), yang menyebabkan penurunan produksi VLDL. Gemfibrozil meningkatkan tingkat subfraksi high-density lipoprotein (HDL), HDL2 dan HDL3, serta apolipoprotein A-I dan A-II. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa pergantian dan pembuangan kolesterol dari hati ditingkatkan oleh gemfibrozil. Gemfibrozil adalah agen pengatur lipid, yang mengurangi kolesterol total, kolesterol low-density lipoprotein (LDL), VLDL dan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL.

Kontraindikasi Gemfibrozil dikontraindikasikan pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal berat, penyakit kandung empedu yang sudah ada sebelumnya, dan pada pasien yang hipersensitif terhadap gemfibrozil dan bahan inert termasuk tepung jagung, polisorbat, silikon dioksida, alkohol terdenaturasi, silika, hidroksipropil selulosa, air murni, selulosa mikrokristalin, kalsium stearat, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, makrogol, hypromellose, opaspray, lilin candelilla, pati pregelatinized, pati natrium glikolat, magnesium stearat, putih opadry, hidroksipropil metil selulosa, titanium dioksida, bedak, polidimetil siloksan dan etilen glikol. Penggunaan gemfibrozil secara bersamaan dikontraindikasikan dengan salah satu dari berikut ini: simvastatin; rosuvastatin pada 40 mg; repaglinida; dasabuvir; seleksipag.

Efek Samping Efek samping yang memerlukan perhatian medis segera Sakit kandung kemih Urin berdarah atau keruh Batuk atau suara serak Buang air kecil yang sulit, terbakar, atau menyakitkan Demam atau kedinginan Sering ingin buang air kecil Nyeri punggung bawah atau samping Efek samping yang tidak memerlukan perhatian medis segera Asam atau asam lambung Buruk, tidak biasa, atau rasa tidak menyenangkan (setelah) Bersendawa Terbakar, merangkak, gatal, mati rasa, tertusuk-tusuk, "kesemutan", atau perasaan kesemutan Perubahan rasa Diare Maag Ketidaknyamanan atau sakit perut

Karakteristik Fisik / Fisikomekanik Organoleptis Warna : Hablur padat serupa lilin; putih Bau : Khas lemah Rasa : - Mikroskopis Bentuk kristal Serbuk hablur Karakteristik Fisik / Fisikomekanik Titik lebur : Antara 58°C dan 61°C. BM : 250,33 Higroskopisitas : Tidak bersifat higroskopis Karakteristik Fisikokimia Kelarutan : Larut dalam etanol, methanol dan kloroform; praktis tidak larut dalam air. pKa : -

Inkompabilitas dengan eksipien Stabilitas Terhadap Ph : 7,5 Terhadap pelarut : Stabil Terhadap oksigen : Stabil Penyimpanan : Pada suhu ruangan (±27oC) Inkompabilitas dengan eksipien Tidak ada inkompabilitas dengan eksipien

formulasi

Pendekatan Formulasi (Analisis Pemilihan Zat Aktif Dan Eksipien) Bentuk zat aktif yang digunakan dalam bentuk asam. Metode pembuatan yaitu granulasi basah. Sediaan yang dibuat tablet salut selaput.

Eksipien Formulasi Utama Eksipien Formulasi Alternatif Microcrystalline Cellulose (Avicel PH 101) Gelatin Diotilan Calcium stearate Sodium carboxymethyl starch Talc Silicon dioxide colloidal Hydroxyprophylmethyl cellulose Polyethylene glycol 4000 Simethicone Titanium dioxide Water purified Alcohol Silicon dioxide colloidal Hydroxyprophylmethyl cellulose Cros carmelose sodium Pregelatinized starch 1500 Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) Polysorbate 80 Methyl paraben Propyl paraben Purified water Microcrystalline cellulose 112 Calcium stearate Opadry white

Pembuatan & Evaluasi Farmasetik Sediaan Akhir Bobot Quantity/ (mg) (g) bahan Fungsi Item Nama Bahan per tablet 1000 tablet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Gemfibrozil 600 600 Zat aktif Sediaan yang akan dibuat yaitu gemfibrozil tablet salut selaput dengan kekuatan sediaan 600 mg dengan total bobot tablet 880 mg. Metode yang akan digunakan adalah granulasi basah. Microcrystalline cellulose 120 120 Pengisi (Avicel PH 101) Gelatin 40 40 Pengikat Diotilan 2 2 Pembasah Calcium stearate 16 16 Lubrikan Sodium carboxymethyl 54 54 Pengikat starch Talc 24 24 Glidan dan lubrikan Silicon dioxide colloidal 8 8 Penghancur Hydroxypropylmethyl 9.5 9.5 Pengikat/Pen cellulose ghancur Polyethylene glikol 4000 4 4 Lubrikan Simethicone 0.5 0.5 Pengisi Titanium dioxide 2 2 Coating agent Water, purified QS QS Pelarut Alcohol QS QS Pengawet

Pembuatan & Evaluasi Farmasetik Sediaan Akhir Cara Pembuatan IPC 1. Campurkan gemfibrozil dan mixer dan microcrystalline cellulose ke dalam a. Laju alir b. Sudut diam c. Uji susut pengeringan d. Granulometri e. Kerapatan serbuk, kemampatan serbuk dan % kompresibilitas f. Uji keregasan (friability dan friksibility) whirlpool yang sesuai, dihomogenisasi. Siapkan larutan gelatin, dan tambahkan ke Langkah 1. Siapkan larutan etanol diotilan, tambahkan ke Langkah 1, dan granulasi. 2. Tablet Gemfibrozil 3. 4. Keringkan granul. saringan 0,8 mm, dalam mixer, dan Saring granul melalui masukkan kembali ke homogenisasi dengan komponen lapisan eksternal/fase luar (kalsium stearat, sodium carboxymethyl starch, talc, colloidal silicic acid). Kompres campuran yang dihomogenisasi ke dalam tablet bikonveks oval hingga mencapai berat 864 mg. Lapisi tablet hingga berat akhir 880 mg, Evaluasi Sediaan Akhir 5. a. b. c. d. e. f. Uji organoleptic Uji kekerasan tablet Uji keseragaman ukuran Uji keseragaman sediaan Uji waktu hancur Uji disolusi 6. menggunakan hydroxyprophylmethyl cellulose, polyethylene glycol 4000, simethicon dan titanium dioxide. Metode Gemfibrozil tablet salut selaput dengan kekuatan sediaan 600 mg dengan total bobot tablet 880 mg. Metode yang akan digunakan adalah granulasi basah.

Analisis Masalah & Penyelesaiannya yang Berkaitan dengan Pengujian Mutu serta Usulan Teknik Metode Analisis yang Akan Digunakan Stabilitas dan kemurnian Stabilitas gemfibrozil tablet Stabil jika disimpan pada suhu 15oC- 30oC dan dalam wadah tertutup rapat. Kemurnian Tablet Gemfibrozil mengandung gemfibrozil C15H22O3, tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Masalah Analisis yang Disebabkan Kadar dan Matriks dalam Samprl Tablet gemfibrozil mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%. Matriks dalam gemfibrozil bisa berupa cemaran seperti logam berat dan senyawa sejenis yang berasal dari produk samping gemfibrozil. Usulan Metode Pengujian Bahan Baku dan Sediaan Metode Utama KCKT Metode Alternatif Spektrofotometri UV

Preparasi Sampel Fase Gerak Larutan Baku Larutan Uji 10 ml asam asetat glasial P pada 800 ml metanol P dalam labu tentukur 1000-ml, Fase Gerak encerkan dengan air sampai tanda, campur, saring melalui penyaring membranre lebih kurang 1 mg per ml. Pipet 5 ml larutan tersebut ke dalam labu tentukur 25-ml, encerkan dengan Fase gerak sampai tanda. Larutan Baku Timbang saksama sejumlah Gemfibrosil BPFI, larutkan dalam metanol P hingga kadar Larutan Uji Timbang serbuk tablet lebih kurang 100 mg gemfibrozil, masukkan ke dalam labu tentukur 100 ml, larutkan dan encerkan dengan metanol P sampai tanda. Pipet 5 ml filtrat, masukkan ke dalam labu ukur 25 ml, encerkan dengan fase gerak sampai tanda. Larutan Kesesuaian Sistem Buat larutan lebih kurang 0,2 mg Gemfibrozil BPFI dan 0,05 mg 2,5-xilenol per ml dalam fase gerak. KCKT dilengkapi detektor 276 nm dan kolom 3,9 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L1. Laju alir lebih kurang 0,8 ml per menit. Prosedur Disuntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 μl) larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama

Brosur

Kemasan Primer Kemasan Sekunder

DAFTAR PUSTAKA AHFS, (2011): AHFS Drugs Imformation,Bethesda : American Society Of Health System Pharmacist AHFS, (2008): AHFS Drugs Imformation,Bethesda : American Society Of Health System Pharmacist A.Mukharya, Mulay A, Chaudhary S, Mansuri N, Misra AK. 2010. Functionality Improvement of Gemfibrozil Formulations by QbD Approach. Trasad Road, Dholka, Ahmedabad, India. Ansel, HC. Loyed V. Allen. 2014. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, tenth edition. Athens, Georgia Baxter, Karen. 2010. Stockley’s Drug Interactions, edisi 9. London. Pharmaceutical Press Baxter, Karen. 2008. Stockley’s Drug Interactions, edisi 8. London. Pharmaceutical Press C. Parikh Vikash, Karkhanis V. V. 2011. Spectrophotometric Estimation of Gemfibrozil in Bulk and Pharmaceutical Dosage Forms. International Research Journal of Pharmacy. A. R. College of Pharmacy, Vallabh Vidyanagar, Dist. Anand, Gujarat, India. Depkes RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Departemen Kesehatan RI : Jakarta Depkes RI. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Departemen Kesehatan RI : Jakarta Dibbern H. W., Muller R. M., Wirbitzki E. 2002. UV and IR Spectra: Pharmaceutical Substances (UV and IR) and Pharmaceutical and Cosmetic Excipients (IR). DIH, (2008) : Drug Information Handbook edisi 17. American Pharmasist Association Goodman and Gilman. 2011. The Pharmacological Basis of Therapeutics, edisi 12. New York. Mc Graw Hill. Katzung B. G, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor. 2012. Basic and Clinical Pharmacology edisi 12. The McGraw-Hill Companies, Inc. Lachman, L. ; Lieberman, H.A. ; Kanig, J.L. 1987. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Varghese Publishing House : Philadelphia Niazi, S.K. 2009. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations : Informa Health Care. Rowe R.C, Paul J.s dan Motion E.Q. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipiens Edisi V1 : London : Pharmaceutical press Silverstein R. M, Francis X. Webster, David J. Kimle. 2005. Spectrometric Identification of Organic Compounds; seventh edition. Unites Stated of America. The United States Pharmacepeia. Convention. 2018. The United States Pharmacopeia (USP). 41th Edition. United States Yunarto Nanang, Indah Sulistyowati, Arifayu Addiena Kurniatri1, dan Nurul Aini. Pengaruh Penyalutan terhadap Karakteristik Fisika Kimia dan Stabilitas Tablet Fraksi Etil Asetat Daun Gambir sebagai Agen Antidislipidemia. 2017. Media Litbangkes, Vol. 27 No. 2, Juni 2017, 71–78.

THANKS