KANKER SUATU KEGAGALAN KONTROL GENETIK Drs. Sutarno, MSc., PhD.

Kanker Merupakan salah satu penyakit paling umum saat ini, 1 dari 4 kematian adalah karena kanker. 1 dari 17 kematian adalah karena kanker paru2 (lung cancer) Lung cancer merupakan kanker paling umum pada pria Kanker payudara (Breast cancer) merupakan kanker paling umum pada perempuan. Terdapat lebih dari 100 macam kanker

Pembelahan sel-sel normal dikontrol secara tepat; sel yang baru hanya dibentuk untuk pertumbuhan atau menggantikan sel-sel yg mati. Sel-sel kanker,membelah berulang-ulang tanpa kontrol meskipun sel-sel itu tidak diperlukan, mendesak sel normal lain dan berfungsi secara tidak normal. Sel-sel kanker dapat menghancurkan organ-organ utama yang memiliki fungsi yang benar.

Apa penyebab kanker ? Kanker dimunculkan oleh mutasi dari gen normal. Gen-gen bermutasi yang menyebabkan kanker disebut Onkogen (oncogenes). Diperkirakan bahwa diperlukan beberapa mutasi untuk memunculkan terjadinya kanker. Sel-sel yang sudah tua atau tidak berfungsi dengan baik umumnya mengalami destruksi dengan sendirinya dan diganti oleh sel-sel yg baru. Namun demikian, untuk sel-sel kanker tidak mengalami self destruct dan terus menerus berkembang menjadi jutaan sel-sel kanker baru.

Suatu faktor yang menyebabkan terjadinya suatu mutasi disebut mutagen. Setiap agen yang menyebabkan kanker disebut karsinogen (carcinogen), Beberapa mutagen adalah bersifat karsinogenik.

Contoh Karsinogen Radiasi peng-ion: sinar X, sinar UV Kemikali: tar pada rokok Infeksi Virus: papilloma virus yang bertanggung jawab pada kanker cervic. Predisposisi sifat heriditas: beberapa keluarga lebih susceptible (mudah kena) terhadap kanker tertentu. (Remember you can’t inherit cancer its just that you maybe more susceptible to getting it).

Benign tumours (tumor jinak): tumor yang tidak menyebar dari tempat aslinya, tetapi dapat mendesak sel-sel disekitarnya,misalnya tumor otak, kutil. Malignant tumours (tumor ganas): dapat menyebar dr tempat aslinya dan menyebabkan tumor-tumor sekunder.Hal ini dikenal dengan metastasis. Kedua bentuk tumor ini dapat melelahkan tubuh karena tumor memerlukan nutrien yang sangat banyak untuk menjaga terjadinya pertumbuhan yang cepat dan pembelahan sel.

Perkembangan kanker Dalam setiap inti dari setiap sel penyusun tubuh, terdapat DNA, suatu substansi mengandung informasi yang diperlukan untuk membuat dan mengontrol setiap sel dalam tubuh.

1. DNA sel normal Untai DNA ini merupakan kopi yang akurat dari DNA asal. Ketika induk sel mengalami pembelahan, maka DNA juga mengalami pembelahan menghasilkan dua kopi identik dari DNA asalnya.

2. Mutasi DNA This DNA has suffered a mutation, either through mis-copying (when its parent cell divided), or through the damaging effects of exposure to radiation or a chemical carcinogen.

3. Sel yang secara genetis mengalami perubahan Body cells replicate through mitosis, they respond to their surrounding cells and replicate only to replace other cells. Sometimes a genetic mutation will cause a cell and its descendants to reproduce even though replacement cells are not needed. The DNA of the cell highlighted above has a mutation that causes the cell to replicate even though this tissue doesn't need replacement cells at this time or at this place.

4. Penyebaran dan mutasi sekunder The genetically altered cells have, over time, reproduced unchecked, crowding out the surrounding normal cells. The growth may contain one million cells and be the size of a pinhead. After about a million divisions, there's a good chance that one of the new cells will have mutated further. This cell, now carrying two mutant genes, could have an altered appearance and be even more prone to reproduce unchecked.

5. Mutasi tersier Not all mutations that lead to cancerous cells result in the cells reproducing at a faster, more uncontrolled rate. For example, a mutation may simply cause a cell to keep from self-destructing. Over time and after many cell divisions, a third mutation may arise. If the mutation gives the cell some further advantage, that cell will grow more vigorously than its predecessors and thus speed up the growth of the tumour.

6. Mutasi ke empat The new type of cells grow rapidly, allowing for more opportunities for mutations. The next mutation paves the way for the development of an even more aggressive cancer.

7. Invasi melalui membran The newer, wilder cells created by another mutation are able to push their way through the epithelial tissue's basement membrane, which is a meshwork of protein that normally creates a barrier. At this point the cancer is still too small to be detected.

8. Angiogenesis Often during the development of earlier stages of the tumour, or perhaps by the time the tumour has broken through the basement membrane (as pictured above), angiogenesis takes place. Angiogenesis is the recruitment of blood vessels from the network of neighbouring vessels. Without blood and the nutrients it carries, a tumour would be unable to continue growing. With the new blood supply, however, the growth of the tumour accelerates; it soon contains thousand million cells and, now the size of a small grape, is large enough to be detected as a lump

9.Invasi dan penyebaran The tumour has now invaded the tissue beyond the basement membrane. Individual cells from the tumour enter into the network of newly formed blood vessels, using these vessels as highways by which they can move to other parts of the body. A tumour as small as a gram can send out a million tumour cells into blood vessels a day.

10. Perjalanan sel-sel tumor- metastasis What makes most tumours so lethal is their ability to metastasize -- that is, establish new tumour sites at other locations throughout the body. Secondary tumours. Metastasis is now underway, as tumour cells from the original cancer growth travel throughout the body. Most of these cells will die soon after entering the blood or lymph circulation.

11. Metastasis To form a secondary tumour, a tumour cell needs to leave the vessel system and invade tissue. The cell must attach itself to a vessel's wall. Once this is done, it can work its way through the vessel and enter the tissue. Although perhaps less than one in 10,000 tumour cells will survive long enough to establish a new tumour site, a few survivors can escape and initiate new colonies of the cancer.

Karakteristik sel kanker 1. Exhibit Uncontrolled Growth  pertumbuhan tidak terkontrol  pembelahan berulang-ulang, 2. Abnormal DNA (Mutations) The nuclei of cancer cells are enlarged. Some cancers have chromosomal mutations, either extra or missing chromosomes or parts of chromosomes. Cancer cells frequently have extra copies of certain genes, a phenomenon called gene amplification. Cancer is also associated with gene mutations.

3. Lack Differentiation (tidak terdeferensiasi) Normally, cells become differentiated and become capable of specific functions.  For example, muscle cells are specialized for contraction, nerve cells (neurons) are specialized for conducting signals, etc.  Cancer cells are not specialized

4. Lack (kehilangan) Contact Inhibition Normal cells stop dividing when they become crowded because mitosis is inhibited when cells contact nearby cells. Cancer cells continue to divide and produce a mass of cells called a tumor. In a laboratory culture dish, normal cells grow in a single layer on the bottom but cancer cells continue to grow and produce a thick mass of cells.

5. Lack Anchorage Dependence Normal cells cling to neighboring cells, cancer cells do not. Metastasis occurs when cells break away and travel through the body via the circulatory and lymphatic systems. These cells form secondary tumors at other sites in the body. Malignancy refers to the ability of a tumor to metastasize, that is, to produce a new tumor at a different location. A malignant tumor is dangerous because it can metastasize (spread). A benign tumor does not spread.

6. Have a Reduced Need for Growth Factors Growth factors are chemicals that stimulate cell division in normal cells by causing certain metabolic reactions to occur. Normally, cyclin combines with kinase only in the presence of growth factors. In cancer cells, cyclin may combine with kinase in the absence of growth factors. Some genetic mutations (called oncogenes) allow these reactions to occur with reduced amounts of growth factors. The reduced need for growth factors may be responsible for the lack of contact inhibition and anchorage dependence. 7. Ability to Penetrate the Lamina The lamina is a noncellular barrier that is attached to cells that line the surfaces, internal cavities, and organs (epithelial tissue). Normally, cells cannot penetrate this barrier and therefore cannot invade neighboring tissues and organs. Cancer cells have the ability to penetrate the lamina. The cells are able to invade and destroy neighboring tissue. A benign tumor does not invade neighboring tissue.

7. Ability to Penetrate the Lamina The lamina is a noncellular barrier that is attached to cells that line the surfaces, internal cavities, and organs (epithelial tissue). Normally, cells cannot penetrate this barrier and therefore cannot invade neighboring tissues and organs. Cancer cells have the ability to penetrate the lamina. The cells are able to invade and destroy neighboring tissue. A benign tumor does not invade neighboring tissue.

8. Angiogenesis Tumors need a blood supply for food and oxygen. Cancer cells release growth factors that cause nearby blood vessels to produce branches that grow into the cancerous tissue.

Transformasi dari sel normal menjadi sel kanker. A Transformasi dari sel normal menjadi sel kanker. A. Fibroblast normal, B. Setelah terinfeksi virus penyebab kanker, sel menjadi bulat dan mengelompok bersama dlm suatu tumpukan

Gen dan kanker Oncogenes Proto-oncogenesa adalah gen-gen normal yang terlibat dalam proses pembelahan sel. Growth faktor atau senyawa kimia yang perlu diaktifkan untuk menstimulasi pembelahan sel kemungkinan dikodekan oleh DNA yang dimilikinya. Ketika gen ini mengalami mutasi, gen ini tidak berfungsi dengan baik, menyebabkan pertubuhan sel yang tidak terkendali. proto-oncogenes yang bermutasi penyebab terjadinya kanker disebut oncogenes. Sekitar 100 oncogenes telah teridentifikasi Contoh: oncogene rasK. Oncogene rasK ditemukan pada 25% penderita kanker paru2, 50%pada penderita kanker usus, dan 90% pada penderita kanker pankreas. Oncogene rasN berhubungan dengan leukemia. Oncogene ini menstimulasi pertumbuhan meskipun tidak diproduksi growth faktor.

Dalam keadaan normal (tidak bermutasi), gen ini sebagai proto-onkogen, yaitu gen yang dapat ditransformasikan menjadi onkogen. Onkogen  gen utama yang telah mengalami mutasi. Beberapa elemen yang terlibat dalam pertumbuhan sel al: growth factor, reseptor, protein pembawa signal dari reseptor, dan fungsi inti . Onkogen gen penyebab mal-fungsi-nya elemen pertumbuhan. Onkogen  protein perangsang pembelahan sel, eg: tyrosin kinase, enzim yang menambahkan fosfat ke dalam asam amino tyrosin dari suatu protein.

Tumor-Suppressor Genes DNA yang rusak atau bermutasi mungkin menyebabkan terjadinya pertumbuhan yang tak terkendali. Protein yang dihasilkan oleh gen2 supressor tumor (tumor-suppressor genes) menghentikan siklus sel ketika DNAnya rusak. BilaDNA ini tidak dapat diperbaiki, protein ini menyebabkan apoptosis. P53 salah satu gen supresor tumor, menghentikan siklus sel ketika terjadi kerusakan DNA dan menstimulasi enzim untuk memperbaiki DNA yang rusak.

Gen ini memproduksi protein yang berikatan dengan kompleks cyclin-kinase dan menyebabkan tidak aktif, sehingga mencegah terjadinya pembelahan sel. Apabila DNA tidak dapat diperbaiki, protein p53 menstimulasi terjadinya apoptosis.

Ketika tumor-suppressor gen tidak berfungsi dengan baik, maka gen-gen ini tidak dapat mencegah terjadinya pembelahan sel yang tidak normal pada sel-sel yang bermutasi dan kemungkinan menghasilkan kanker. Penyebab paling tinggi terjadinya kanker baru adalah mutasi pada gen p53. Diperkirakan sekitar 60% dari semua kanker termasuk breast, lung, liver, skin, prostate, bladder, cervix, and colon cancer disebabkan oleh mutasi gen ini.

Sel kanker memisahkan diri dari tumor dan menyebar keseluruh tubuh Sel kanker  enzim proteolitik  menyebar ke jaringan sekitarnya. Sel kanker juga motile  ter-relokasi  tumor, suatu proses yg dikenal dengan metastasis.

Sel kanker membentuk tumor, tumpukan sel tidak terorganisasi yang tumbuh tidak terkontrol--> mengalami penyebaran lewat darah/limfa --> lokasi baru --> menjadi tumor baru.

Penyebab kanker Dua tahap perkembangan: Inisiasi dan promosi. Pada tahap inisiasi, terjadi mutasi yang menyebabkan pertumbuhan spt kanker Carcinogene  agen yang membantu perkembangan kanker  Inisiator. Carcinogen adalakemikali yang penyebab kanker dengan menyebabkan terjadinya mutasi. Radiasi: termasuk UV, radon, sinar X merusak pola ikatan normal nukleotida DNA. Juga karsinogen kimia seperti pestisida  perubahan sekuen DNA. Smoke rokok  karsinogen  kanker paru-paru.

Tahap promosi mrpk perubahan lanjut pd DNA yg disebabkan oleh carcinogene yg lain Promoter kanker: semua pengaruh yg dapat memicu suatu sel untuk memulai tumbuh dengan tidak terkontrol. Perubahan kumulatif DNA  pertumbuhan tidak terkontrol. Promoter  memberikan suatu lingkungan yang dapat menyebabkan terjadinya transformasi sel membentuk tumor, misalnya diet yang mengandung banyak lemak jenuh dan kolesterol dimungkinkan merupakan promoter kanker.

Pengaruh gen yang bermutasi Karsinogen mrpk penyebab aktifnya Oncogen, dan tidak aktifnya gen supressor. Oncogen  pembelahan sel tak terkendali dan pertumbuhan yang teratur. Gen supressor tumor (anti-oncogen): mengkodekan protein yang menekan pembelahan sel dan merangsang pertumbuhan yang teratur.

Kontrol reproduksi sel melibatkan baik onkogen (merangsang proliferasi sel) maupun gen tumor supressor (menekan proliferasi sel). Reseptor pd membran plasma menerima signal, --> mengaktifkan reaksi dlm sel.

Pencegahan Kanker Beberapa bukti menunjukkan bahwa resiko thd kanker dapat dikurangi dengan menerapkan protective behaviors. Pada umumnya menghindari khemikal karsinogenik dan radiasi berlebih sangat membantu. Menghindari berlebihnya terkena sinar matahari dapat mengurangi resiko kanker kulit, tidak merokok  mereduksi kemungkinan terserang kanker paru dll. Karsinogen pada rokok dapat menyebabkan mutasi. Kebiasaan diet (makan) seperti: Kurangi lemak, lemak  breast, colon, prostate cancer.

Pencegahan Kanker Kurangi makanan dengan bahan/ khemikal additive yg mungkin dpt sebagai promoter kanker. Makan makanan berserat tinggi: buah, sayuran, whole grain etc  mengurangi resiko kanker colon Tingkatkan makan makanan yg mengandung Vitamin A,C  mrpk antioksidan yg mencegah terbentuknya radikal bebas yg dpt merusak DNA Famili dr kubis (kobis, brocolli, couliflower)  mengurangi perkembangan kanker Tdk terlalu banyak mengkonsumsi alkohol.