Efek pH dan Profil pH kecepatan

Slides:



Advertisements
Presentasi serupa
Teori Graf.
Advertisements

Statistika Deskriptif: Distribusi Proporsi
TEKNIK PENYUSUNAN KLAIM (TEORI)
Solusi Persamaan Diferensial Biasa (Bag. 1)
AB AB A B AB AB Skema energi aktivasi • A dan B akan bereaksi kalau energi tumbukannya lebih besar dari harga minimum tertentu, yaitu sebesar energi.
AB AB A B AB AB Skema energi aktivasi • A dan B akan bereaksi kalau energi tumbukannya lebih besar dari harga minimum tertentu, yaitu sebesar energi.
Metode Titrimetri / Volumetri
KELAS XI SEMESTER 2 SMKN 7 BANDUNG
KINETIKA REAKSI Tri Yulianti, SF, Apt.
Pengantar Kinetika Kimia II: Orde Reaksi & Waktu Paruh
KINETIKA KIMIA Referensi : “Prinsip-prinsip Kimia Modern”
Tugas Praktikum 1 Dani Firdaus  1,12,23,34 Amanda  2,13,24,35 Dede  3,14,25,36 Gregorius  4,15,26,37 Mirza  5,16,27,38 M. Ari  6,17,28,39 Mughni.
Penggunaan Profil pH-Kecepatan
Selamat Datang Dalam Kuliah Terbuka Ini
KINETIKA KIMIA BAB X.
Selamat Datang Dalam Kuliah Terbuka Ini 1. Kuliah terbuka kali ini berjudul “Analisis Rangkaian Listrik di Kawasan s” 2.
Korelasi dan Regresi Ganda
BAB 2 PENERAPAN HUKUM I PADA SISTEM TERTUTUP.
Selamat Datang Dalam Kuliah Terbuka Analisis Rangkaian Listrik Sesi-9
Diklat Petugas Proteksi Radiasi
MATRIKS Trihastuti Agustinah.
HITUNG INTEGRAL INTEGRAL TAK TENTU.
Integral Lipat-Tiga.
Integrasi Numerik (Bag. 2)
Selamat Datang Dalam Kuliah Terbuka Ini
Rabu 23 Maret 2011Matematika Teknik 2 Pu Barisan Barisan Tak Hingga Kekonvergenan barisan tak hingga Sifat – sifat barisan Barisan Monoton.
Luas Daerah ( Integral ).
PEMINDAHAN HAK DENGAN INBRENG
Fungsi Invers, Eksponensial, Logaritma, dan Trigonometri
POLIMERISASI RADIKAL BEBAS
KINETIKA KIMIA 1 TEORI TUMBUKAN DARI LAJU REAKSI
Bahan Ajar Mata Pelajaran Kimia Kelas XI Semester I
Studi/kajian tentang laju reaksi
Konduktivitas Elektrolit
PENGUJIAN HIPOTESA Probo Hardini stapro.
LAJU DAN MEKANISME DALAM REAKSI KIMIA
BAB 9 KONSEP KINETIKA KIMIA.
TERMODINAMIKA LARUTAN:
Bahan Kuliah IF2091 Struktur Diskrit
Bab 9B Analisis Variansi Bab 9B
Karakteristik Respon Dinamik Sistem Lebih Kompleks
METODE EKSPERIMEN UNTUK MENENTUKAN LAJU REAKSI
SISTEM PERSAMAAN LINIER
MUHAMAD NURISSALAMSUPARWATY HESTIN KURNIASIH NOVI AKAM SABRANI Oleh:
USAHA DAN ENERGI ENTER Klik ENTER untuk mulai...
Statistika Deskriptif: Distribusi Proporsi
KATALISIS.
Bahan Kuliah IF2120 Matematika Diskrit
Kinetika Kimia Amin Fatoni 2009.
7. RANTAI MARKOV WAKTU KONTINU (Kelahiran&Kematian Murni)
Pohon (bagian ke 6) Matematika Diskrit.
Kinetika kimia Shinta Rosalia Dewi.
Korelasi dan Regresi Ganda
STANDAR KOMPETENSI: 3. Memahami kinetika reaksi, kesetimbangan kimia, dan faktor-faktor yang mempengaruhinya, serta penerapannya dalam kehidupan sehari-hari.
LAJU REAKSI …? Menyatakan besarnya perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi persatuan waktu dt [ produk ] d [Reaktan] r = + - =
By Farid Qim Iya YOGYAKARTA
(STAF PENGAJAR JURUSAN PETERNAKAN)
Pengantar sistem informasi Rahma dhania salamah msp.
ASAM BASA Teori asam basa Arrhenius
I. Air dan Buffer.
KESETIMBANGAN ASAM BASA
Teori Asam- basa Arhenius
KESETIMBANGAN ASAM BASA
Asam Karboksilat & Turunannya
KATALISIS.
Dwi Koko P. M.Sc., Apt Bagian Kimia Farmasi Universitas Jember
ENZIM 15 November 2017.
TITRASI KONDUKTOMETRI Disusun Oleh: Lulu Munisah ( )
Pokok Bahasan Laju reaksi Definisi, penentuan laju sesaat
Kesetimbangan Asam dan Basa 1
Transcript presentasi:

Efek pH dan Profil pH kecepatan Tim Stabilita Obat Laboratorium Farmasetika Unsoed 4/5/2017

Efek pH terhadap kecepatan reaksi, Profil pH kecepatan (bentuk V, sigmoid, lonceng) 4/5/2017

Efek pH Setelah temperatur, variabel paling penting kedua yang mempengaruhi degradasi obat adalah pH. Efek pH pada laju degradasi substansi obat di dalam larutan berair telah diteliti secara ekstensif, dan laju degradasi benzilpenisilin yang tergantung pH telah diteliti pada tahun 1940. Efek pH pada laju degradasi dapat dijelaskan oleh efek katalisis ion hidronium atau hidroksida yang dapat terjadi pada bermacam-macam reaksi kimia. 4/5/2017

Efek pH Laju degradasi substansi obat secara umum dipengaruhi oleh pH karena kebanyakan jalur degradasi dikatalisis oleh ion hidronium dan/atau hidroksida. Air juga merupakan reaktan kritis. Jika jalur kritis dalam reaksi melibatkan transfer proton atau tahap abstraksi, asam dan basa lain yang ada di dalam larutan (biasanya jenis dapar) dapat mempengaruhi laju reaksi. Reaksi-reaksi ini juga bergantung pH karena fraksi dari beberapa jenis ada dalam bentuk asam atau basanya yang akan bergantung pada disosiasinya yang konstan dan pH larutan. 4/5/2017

Efek pH Juga untuk obat-obat yang dapat terionisasi, fraksi obat yang ada dalam beberapa bentuk partikular bergantung pada pH larutan. Oleh karena itu, reaktivitas obat yang bergantung pada bentuknya, reaktivitasnya akan bergantung pH. 4/5/2017

Efek pH Laju reaksi di dalam larutan air sering secara nyata ditandai oleh ketergantungan pada pH larutan, yang biasanya sebagai konsekuensi proses katalitik (terutama katalisis asam basa spesifik) Nilai pH menunjukkan banyaknya H3O+ atau OH-. Misal pH kecil, maka akan banyak terdapat H+, dan katalisatornya adalah katalis asam spesifik. Pemahaman atas ketergantungan pH-laju reaksi ini dapat memberikan pengertian yang mendalam terhadap mekanisme terjadinya proses katalisis dan memberikan informasi tentang stabilitas obat yang sifatnya teramat praktis. 4/5/2017

Efek pH Dalam suatu percobaan, data kecepatan reaksi (v) atau konstanta kecepatan reaksi (k) dapat dipengaruhi oleh berbagai pH dengan faktor- faktor lain dijaga konstan, seperti: Suhu (dengan waterbath batermostat, oven) Komposisi solven (stress stability study, accelerated stability study Kekuatan ionik (dengan cara pemberian elektrolit yang banyak pada larutan  perubahan sangat kecil  dianggap konstan Jika pH dan suhu bervariasi, maka akan sulit menganalisis mana yang paling dominan pengaruhnya Kekuatan ionik dan komposisi pelarut berpengaruh pada kepolaran. 4/5/2017

HIDROLISIS

Pengertian Hidrolisis adalah salah satu penyebab terjadinya degradasi, sebab didalam sediaan farmasi, air seringkali digunakan sebagai pelarut dan beberapa obat yang mengandung gugus ester ataupun amida dalam air. Hidrolisis merupakan suatu proses solvolisis dimana molekul obat berinteraksi dengan molekul-molekul air menghasilkan produk pecahan dan konstitusi kimia yang berbeda Penguraian oleh air yang dikatalisis oleh ion hidrogen (H+) atau ion hidroksil (OH-)

Pengertian Golongan obat yang mengalami hidrolisis : Ester Amida lactam

R – CO – O – R Hidrolisis Ester 2 tempat pemutusan ikatan pada hidrolisis ester R – CO – O – R Hampir semua peristiwa hidrolisis adalah pemutusan Asil – Oksigen Ada 2 mekanisme pemutusan Asil – Oksigen yang mungkin terjaadi Substitusi Adisi

Hidrolisis Ester Contoh: Procain Cocain Physostignine Aspirin Lakton

Hidrolisis Amida Hydrolysis of amides involves cleavage of amide linkage Contoh : Dibucain Asetaminofen Ergometrin Chloramphenicol

Hidrolisis Lactam Nitrazepam Clordiazepoxid Benzodiazepin Penicilin Cepalosporin

Yang Mempengaruhi Rx Hidrolisis pH larutan H+ atao OH- bersifat mengkatalisis sehingga mempercepat putus rantai. pH kestabilan suatu obat adalah pada titik mimimum saat log K minimum

Cont… Dekomposisi Aspirin dalam berbagai macam pH pH K(days-1) 0.53 1.33 1.80 2.48 2.99 4.04 5.03 0.578 0.0835 0.045 0.0267 0.0343 0.088 0.130 6.0 6.98 8.00 9.48 10.5 11.29 12.77 0.120 0.10 0.13 0.321 1.97 13.7 530

Cont…. log (k1/k2) = [Ea/(2,303.R)].[(T2-T1)/(T2.T1)] Suhu/Temperatur pengaruh T pada kecepetan reaksi ditunjukkan pada persamaan Arrhenius log (k1/k2) = [Ea/(2,303.R)].[(T2-T1)/(T2.T1)] harga Ea untuk hidrolisis berkisar 10 – 30 kcal/mol. Rata- rata sekitar 20 – 21 kcal/mol

Cont… Dengan nilai Ea = 20 kcal/mol peningkatan suhu 10oC, maka kecepatan reaksi meningkat 2 – 4 kli lipat

MEODE STABILISASI Determinasi pH optimum  memformulasi produk pada pH tersebut Mengontrol suhu  pengaruh suhu terhadap degradasi di ekspresikan oleh persamaan Arrhenius Mengganti media solven non air Membatasi kemungkinan obat berhubungan dengan air  obat dalam bentuk sediaan solid

Efek pH Jika pH harus dijaga konstan dengan dapar, maka kemungkinan dapar dapat mempercepat reaksi dengan berperilaku sebagai katalisator. Dapar dapat mengkatalisis sebagai katalis asam umum atau basa umum. Data hasil percobaan yang diperoleh dibuat kurva (plot) antara k vs pH atau antara log k vs pH. Plot seperti ini disebut sebagai profil pH-kecepatan atau pH-rate profile. 4/5/2017

pH & profil pH-kecepatan Ketika suatu reaksi bergantung pada aktivitas ion hidronium dan hidroksida yang berlangsung pada pH konstan, biasanya mengikuti kinetika orde pertama semu, yang dapat digambarkan oleh konstanta laju orde pertama kobs. Suatu reaksi dalam katalisis ion hidronium, ion hidroksida, dan air yang teramati dapat digambarkan dengan kobs = kH+aH+ + kH2O + kOH-aOH- 4/5/2017

pH & profil pH-kecepatan Di mana kobs adalah jumlah konstanta laju spesifik dan aktivitas untuk masing-masing jalur paralel aH+ dan aOH- adalah aktivitas ion hidronium dan hidroksida Persamaan ini untuk kasus ketika obat itu sendiri adalah netral di dalam rentang pH yang dikaji, yaitu di mana ionisasi obat tidak harus dimasukkan ke dalam perhitungan. Profil pH-kecepatan untuk obat yang sesuai dengan kriteria ini relatif sederhana, seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 1 berikut: 4/5/2017

Profil pH-kecepatan…Gambar 1 4/5/2017

pH & profil pH-kecepatan Jika kontribusi hal pertama dan kedua dalam persamaan lebih besar daripada hal ketiga, profil pH-kecepatan ditunjukkan dalam panel 1 dari gambar. Jika hal kedua dan ketiga yang dominan, maka profilnya diilustrasikan dalam panel 2 Jika hal pertama dan ketiga yang dominan, maka profil pH-kecepatan tipe V yang terjadi  panel 3. Jika semua hal berkontribusi secara signifikan, profil pH- kecepatan berbentuk U ditunjukkan dalam panel 4. 4/5/2017

pH dan profil pH-kecepatan Obat-obatan poliasam dan polibasa lemah menunjukkan profil pH-kecepatan lebih kompleks. Sebagai contoh, suatu basa lemah dengan tiga gugus yang dapat terionisasi memiliki tiga bentuk terionkan selain bentuk tidak terionkan, degradasi masing-masing jenis secara potensial dikatalisis oleh ion hidronium, ion hidroksida, dan air. Oleh karena itu, konstanta laju yang nyata, kobs, secara teori dapat mengandung 12 hal, dan obat akan menunjukkan profil pH-kecepatan yang kompleks, seperti diilustrasikan dalam Gambar 2 4/5/2017

Profil pH-kecepatan…Gambar 2 4/5/2017

pH& profil pH-kecepatan Meskipun profil pH-kecepatan kompleks sering ditemukan, beberapa substansi obat menunjukkan konstanta laju degradasi nyata yang relatif tidak bergantung pH, seperti dicontohkan oleh profil pH- kecepatan estramustin dari pH 1 hingga 10 diperlihatkan dalam Gambar 3 Penjelasan untuk ini adalah estramustin mengalami reaksi unimolekuler spontan yang dikatalisis oleh tidak satu pun diantara asam atau basa dalam rentang pH ini. 4/5/2017

Gambar 3. Profil pH-kecepatan untuk hidrolisis estramustine pada 80°C Gambar 3. Profil pH-kecepatan untuk hidrolisis estramustine pada 80°C. (Reproduced from Ref. 357 with permission.) 4/5/2017

Profil pH-kecepatan Bentuk V Bentuk sigmoid Bentuk lonceng 4/5/2017

Bentuk V Profil pH-kecepatan untuk hidrolisis diltiazem, fenprostalen, dan E09 (suatu turunan aziridinilkuinon) merupakan berbentuk V, nyata mengindikasikan hanya dikatalisis ion hidronium dan hidroksida. Reaksi dehidrasi streptovitacin A ditunjukkan dalam skema 1 juga memperlihatkan profil pH-kecepatan tipe V. Beberapa substansi obat yang memiliki profil pH- kecepatan tipe V dapat dilihat pada Gambar 4. 4/5/2017

…Gambar 4 Contoh substansi obat yang memperlihatkan profil pH- kecepatan tipe V: (a) diltiazem (80°C); (b) fenprostalene (80°C); (c) E09 (25°C). 4/5/2017

Bentuk V Obat sebagai reaktan (misalnya obat tak terionkan) dan obat itu sebagai substrat (S). S dapat mengalami reaksi tidak terkatalisis, terkatalisis asam spesifik, dan terkatalisis basa spesifik. Selanjutnya kecepatan degradasi substrat dapat dibuat persamaan hipotesisnya. Persamaan hipotesis tersebut dapat dipersamakan dengan data perobaan untuk memperoleh parameter kecepatan degradasi. 4/5/2017

Bentuk V Persamaan reaksi hipotesis: V = k1[H+]n[S] + k2[S] + k3[OH-]m[S] Persamaan kecepatan reaksi degradasi hasil percobaan dapat dituliskan: V = kobs[S] S Produk K3[OH-] k2 K1[H+] 4/5/2017

Bentuk V Kob[S] = k1[H+]n[S] + k2[S] + k3[OH-]m[S] Kobs = k1[H+]n + k2 + k3[OH-]m Kobs = k1[H+]n + k2 + k3.kwm/[H+]m Pada pH rendah: k1[H+]n > k2 + k3[OH-]m Kobs = k1[H+]n  log kobs = log k1 – n.pH  plot log k vs pH menghasilkan garis lurus dengan slope = -n; n adalah orde reaksi ion hidrogen. 4/5/2017

Bentuk V Pada pH tinggi: k1[H+]n + k2 < k3[OH-]m Kobs = k3[OH-]m  kobs = k3.kwm/[H+]m = k3’/[H+]m Log kobs = log k3’ – m.log[H+] Log kobs = log k3’ + m.pH  plot log kobs vs pH  garis lurus dengan slope = m  m adalah orde reaksi ion OH- Harga k2 dapat diperoleh dari profil pH-kecepatan pada harga pH intermediate. 4/5/2017

Bentuk V Jika harga n, m, k1, k2, dan k3 diketahui maka profil pH- kecepatan dapat dibuat. Selanjutnya profil ini dibandingkan dengan data percobaan (eksperimental). Jika kedua profil bersesuaian maka kecepatan reaksi hipotetik betul-betul mendeskripsikan sistem yang diteliti. Reaksi degradasi streptovitacin A, yaitu proses dehidrasinya dapat digambarkan sebagai profil pH- kecepatan berbentuk V. 4/5/2017

Bentuk Sigmoid Bentuk ini terjadi karena biasanya akibat adanya disosiasi suatu molekul asam atau basa. Asam atau basa ini adalah reaktannya. HA H+ + A-, Ka = [H+][A-]/[HA] Konsentrasi reaktan total, St (substrat total)  St = [HA] + [A-] Fraksi bentuk asam konjugat, FHA  FHA = [HA]/St Fraksi bentuk basa konjugat, FA-  FA- = [A-]/St  FHA = [H+]/[H+]+Ka ; FA- = Ka/[H+]+Ka 4/5/2017

Bentuk Sigmoid Hidrolisis dari sefalosporin cephaloglycin, sefaleksin, dan cephradine, cefadroxil, dan loracarbef, menghasilkan profil pH-kecepatan dengan titik infleksi/belok sekitar pH 7 karena ionisasi dari kelompok amino rantai samping, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5 dan 6. Beberapa titik infleksi yang terlihat pada profil dalam Gambar 5 menggambarkan perubahan dalam mekanisme degradasi karena perubahan pH. Pada pH di bawah 6, reaksi utama adalah pemecahan cincin ß- lactam. 4/5/2017

Bentuk Sigmoid Pada pH di atas 9, reaksi utama juga melibatkan pemecahan cincin ß-lactam karena serangan ion hidroksida. Namun, antara pH 6 dan 9, reaksi utama adalah serangan intramolekular dari rantai samping gugus amino pada cincin ß-lactam, menghasilkan pembentukan produk diketopiperazine product (skema 1). Infleksi dalam profil pH-kecepatan mengikuti perubahan kondisi ionisasi rantai samping gugus amino. 4/5/2017

Bentuk Sigmoid…gambar 5 Profil pH-kecepatan untuk hidrolisis bebeberapa sefalosporin: (a) cephaloglycin; (b) cephalexin; (c) cefadroxil; (d) cephradine. (kpH): Laju konstan diperoleh dengan mengekstrapolasi konsentrasi dapar hingga 0 pada 35°C. 4/5/2017

Bentuk Sigmoid…gambar 6 Profil pH-kecepatan untuk hidrolisis loracarbef pada 35°C. 4/5/2017

Bentuk Sigmoid…skema 1 Serangan intramolekular oleh rantai samping gugus amino dalam cephalosporins pada rentang pH 6-9, memicu pembentukan degradan diketopiperazine. 4/5/2017

Kurva Bentuk Lonceng (Bell-shaped curve) Bentuk lonceng dapat mempunyai kurva maksima. Bentuk lonceng ini terjadi karena adanya 2 titik infleksi yang berarti asam/basa terdisosiasi 2 kali sebagai reaktan: H2A H+ + HA- H+ + A= Terjadinya maksima disebabkan HA- merupakan reaktan yang paling reaktif, juga konsentrasinya naik sampai pada pH maksimal. pH maks = pKa1 + pKa2/2 k2 k1 4/5/2017

Kurva Bentuk Lonceng (Bell-shaped curve) Selain itu, profil yang berbentuk lonceng dapat terjadi pada reaksi antara asam (HA) dan basa (B). Di sini juga ada 2 titik infleksi dari 2 molekul yang berbeda. Pada pH maksimum ini, konsentrasi bentuk intermediat adalah maksimum. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 7, dekarboksilasi 4- aminosalicylic acid, suatu elektrolit amfoteritik yang mempunyai sebuah gugus karboksilat dan sebuah gugus amino, menunjukkan profil bentuk lonceng dengan titik maksimum pada titik isoelektrik. 4/5/2017

Bentuk lonceng…gambar 7 Profil pH- kecepatan untuk dekarboksilasi 4- aminosalicylic acid at 25°C. 4/5/2017

Penggunaan Profil pH-kecepatan Gambar 8. profil pH-kecepatan ampicillin (a) and carbenicillin (b) pada 35°C. 4/5/2017

Penggunaan Profil pH-kecepatan Pada pH berapa ampisilin dalam larutan berada pada kondisi paling stabil? Lihat profil di atas, profil berada paling rendah pada pH ~ 6,5. Berapa waktu paro dan t90-nya pada pH paling stabil? Pada pH ~ 6,5  -log k = 6,7, maka k = 2,0 x 10-7 det-1 T1/2 = 0,693/2,0 x 10-7 = 3,5 x 106 det = 40 hari T90 = 0,105/2,0 x 10-7 = 5,3 x 105 det = 6,1 hari. 4/5/2017