RESPONS IMUN TERHADAP HELMINTH Yoes Prijatna Dachlan Facultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya (YPD/06.2014)

Tegumen schistosoma tebal sebagai sarana proteksi Multiseluler, berukuran besar, tidak selalu bermultiplikasi didalam tubuh host Sekalipun helminth lebih mudah diakses oleh sistem imun → penderita masih mengandung sejumlah kecil parasit (carrier) Sistem imun memberikan perlawanan yang tidak kuat → derajat imunitas terhadap helminth seringkali sangat lemah HELMINTHS Nematoda mempunyai kutikula tebal → melindungi nematode dari efek toksik respons imun Tegumen schistosoma tebal sebagai sarana proteksi Mantel permukaan helminth tersebut dapat mengelupas (slough off) ketika mendapat serangan imun •Tapeworms elastase inhibitor elastase netrofil •Mengembangkan metoda untuk menghalangi oxidative burst •Helminth → sekresi protease → memecah molekul antibody (imunoglobulin) (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Osmoregulatory system Osmoregulatory system MORFOLOGI PARASIT NEMATODA Kutikula Hipodermis Otot Traktus digestivus Sistem syaraf Sistem ekskretori Sistem reproduktif Bentuk larva TREMATODA Tegumen Traktus digestivus Sistem syaraf dan otot Osmoregulatory system Sistem reproduktif CESTOIDEA Tegumen Parenchyme Otot parenchym Scolex Calcareous corpuscle Osmoregulatory system System syaraf Sistem reproduktif (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

The functions of tegument TREMATODA CESTOIDEA A dynamic, cellular structure, a generally homogenous layer Glycocalyx (surface coat) : to absorb exogenous molecules. Hydrolytic enzymatic activity facilitates the uptake of certain molecules from the environment. Also a protective structure, shielding the worm from host antibodies and digestive enzymes • Spine : may serve as ancillary holdfast mechanisms; storage sites for certain essential molecules • Proximal cytoplasm for the repair and maintenance of the distal cytoplasm Microthrix (microvilli) provide resistance to the peristaltic movement of the intestine Glycocalyx (a surface layer of carbohydrate) protecting the parasite from host digestive enzymes, enhancing nutrient absorption, and maintaining the parasite’s surface membrane Proximal cytoplasm (cyton) involved in protein synthesis and packaging Tegumental musculature consisting of an outer and inner layer with its contractile fibrils (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

Cuticle Lapisan elastis menyelaputi permukaan nematoda. Tidak semata-mata sebagai lapisan pembungkus tetapi juga melakukan metabolisme aktif karena mengandung enzym Umumnya permukaan kutikula halus, tetapi pula mengandung berbagai struktur, seperti spina, papila, dll. Terdiri dari 4 lapisan : - epi-kutikula : pelindung - exo-kutikula : terdiri dari 2 sublayer, eksternal dan internal - meso-kutikula : fleksibel untuk memudahkan kesemua arah dan tebalnya menunjukkan umur cacing - endo-kutikula (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

IMMUNITY TO PARASITES (1) Memahami imunologi penyakit parasitik yang penting guna mengendalikan penyakit tersebut melalui imunisasi Mempelajari respons host terhadap parasit yang kemudian penting untuk lebih memahami tentang respons imun itu sendiri. Contoh : For studying the formation and regulation of granulomatous inflammation Response to schistosome eggs Schistosomula as in vitro experimental model For elucidating the function of eosinophil (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

Schistosoma species Egg Delayed-type hypersensitivity An inflammatory granuloma forms with epithelial, giant, plasma and eosinophil cells and fibroblasts. There is subsequent fibrosis and calcification (Chiodini, Moody, Manser, 2001) Atlas of Med .Helminth. & Protozool. (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

Helminth dapat mengaktifkan komplemen jalur alternatif Molekul permukaan parasit mengikat C3b dan selanjutnya komplemen jalur alternatif teraktifkan dan berakhir dengan lisisnya membran permukaan parasit Polysaccharide constituents of the parasites express at their outer surfaces and bind the C3b Polisakarida pada permukaan parasit Factor D Factor B C3  C3b C3bBb C3bBb3b C3 C3b C3 C5b C5 - 9 MAC C6 C7 C8 C9 C3b selalu dibentuk secara berkesinambungan di sirkulasi (serum) oleh C3 konvertase (enzim pemecah C3 menjadi C3b). MAC ( Membrane attack complex ) : gabungan komponen komplemen C5, C6, C7, C8, C9 menyebabkan osmotic lysis dari sel-sel permukaan parasit YPD/2014

INNATE IMMUNITY TERHADAP PARASIT Golongan protozoa dan helminth yang memasuki tubuh hospes melalui aliran darah dan jaringan seringkali mampu bertahan hidup dan kemudian melakukan replikasi, ini karena parasit berhasil menyesuaikan diri dengan baik dalam mempertahankan diri terhadap pertahanan alami hospes Parasit dapat mengaktifkan komplemen jalur alternatif. Parasit dapat menghindar dari lisis oleh aktivasi komplemen jalur alternatif dengan cara parasit menghilangkan molekul permukaannya sendiri sehingga tidak terjadi pengikatan C3b, dan selanjutnya mencegah aktivasi komplemen jalur alternatif. Atau dengan cara lain, permukaan parasit menyerap protein hospes yang berperan sebagai regulator, seperti DAF ( decay accelerating factor ). D. DAF menghambat ikatan C3b dengan Bb, sehingga tidak terbentuk enzim C3bBb (pemecah C3 menjadi C3b). dengan demikian lysis permukaan parasit tercegah. Beberapa protozoa tahan terhadap fagositik makrofag, bahkan parasit memperbanyak diri di dalam makrofag. Tegumen helminth tahan terhadap mekanisme sitosidal ( cytocidal ) neutrofil dan makrofag.

C3b + Bb C3bBb HOST PROTEIN: DAF 1 3 2 PARASITE Decay accelerating factor C3b + Bb 1 3 DAF 2 C3bBb PARASITE (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Respons imun terwujud untuk melawan Schistosoma mansoni (KUBY) (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Pertahanan untuk melawan infeksi helminth → diperantarai oleh aktivasi TH2 cells → yang menghasilkan produksi antibodi IgE dan aktivasi eosinofil ADCC (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Trichinella spralis larva + Eosinophil + Specific Antibodies (Virella G., Tomlinson S., 2007) Medical Immunology 6th Ed (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

responses and requires the coordinated action of : EXPULSION OF INTESTINAL WORMS • It depends on Th2 responses and requires the coordinated action of : • Antibody : IgG and IgE • The release of mucin by cytokine-stimulated Goblet. cells • The production of intestinal contraction and diarrhea by mast cell mediators (Roitt IM, et al., 2011) (Yoes Prijatna Dachlan 09/06/2014)

Development of the immune response to helminth Helminths Naive cell Epitope DC PRR IL-4 IL-9 Il-5 Il-13 T Th2 TCR MHC class II PAMPs Development of the immune response to helminth (Male, Brostov, Roth, Roitt, 2006) (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

reseptor innate yang terlibat dalam mengenal parasit FAMILY MEMBER PARASITE LIGAND(s) TLR TLR2 (with TLR1/TLR6) Lyso-phosphatidylserine From Schistosoma spp TLR3 TLR4 (with CD14) Double-stranded RNA from Schistosoma spp LPS-like molecules from the filarial endosymbiont Wolbachia spp (Male, Brostoff, Roth, Roitt, 2006) (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)