ASSALAMU ‘ALAIKUM W.W.

ESTROGEN, ANTIESTROGEN, PROGESTIN, DAN KONTRASEPSI HORMONAL

ESTROGEN DAN PROGESTIN Hormon estrogen dan progestin termasuk hormon steroid kelamin, karena keduanya mempunyai struktur kimia berintikan steroid dan secara fisiologik sebagian terbesar diproduksi oleh kelenjar endokrin sistem reproduksi. Fungsi utamanya juga berhubungan erat dengan fungsi alat kelamin primer dan sekunder, terutama pada wanita.

Pd pria produksi hormon ini tdk sebanyak, pd wanita. Pada wanita usia subur sekresi kedua hormon dr ovarium berlangsung secara siklik dan berperanan dlm mempersiapkan kehamilan, sedangkan pd masa pubertas kedua hormon berperanan dlm proses perubahan habitus seorang anak perempuan menjadi seorang wanita dewasa. Pd saat ini, selain tersedia sediaan hormon alami, tdp banyak hormon sintetik dg sifat farmakokinetik yg lebih menguntungkan. Sediaan hormon sintetik sangat penting dlm penanggulangan masalah kependudukan, yakni sbg kontrasepsi, terutama di negara berpenduduk padat . Sebaliknya, penemuan beberapa senyawa yg berefek anti-estrogen sangat berguna dlm penanggulangan infertilitas.

1. ESTROGEN 1.1. BIOSINTESIS DAN KIMIA Estrogen disintesis dari kolesterol terutama di ovarium, dan di kelenjar lain misalnya korteks adrenal, testis, dan plasenta. Kemudian melalui beberapa reaksi enzimatik dlm biosintesis steroid terbentuklah hormon kelamin steroid (Gb 2). Gb 1 menunjukkan biosintesis estrogen di ovarium yg dipengaruhi oleh hormon pemacu folikel (FSH). Estrogen dibtk dr androstenedion maupun testosteron yg mempunyai 4 cincin siklik dg 19 atom C. Terjadi hidroksilasi atom C19, kmd gugus hidroksimetil yg terbtk akan terlepas dr inti, dan terjadi aromatisasi cincin A utk membtk gugus hidroksi fenolik pd atom C3.

1. ESTROGEN … Pd bbrp keadaan patologik, misalnya sindrom Stein-Leventahl dg ovarium polikistik, terjadi hambatan sintesis estrogen shg prekursornya yg berefek androgenik meningkat dan menyebabkan virilisasi. Estrogen endogen pada manusia terdiri dari estradiol, estriol dan estron. Sekresi estradiol paling banyak dan potensi estrogeniknya juga paling kuat. Oksidasi estradiol menjadi estron dan hidrasi estron menjadi estriol terutama terjadi di hepar, ketiga jenis estrogen tsb diekskresikan melalui urin dalam bentuk konyugasi dengan asam sulfat atau glukuronat.

1. ESTROGEN … Beberapa senyawa nonsteroid yang berasal dari tanaman, ternyata juga memperlihatkan aktivitas estrogenik. misalnya flavon, isoflavon dan derivat kumestan. Dietilstilbestrol, merupakan senyawa estrogen sintetik pertama yang sampai sekarang masih banyak digunakan karena potensi estrogeniknya cukup kuat. Bentuk transnya terlihat pada Gambar 2, struktur intinya bukan merupakan steroid. Berlainan dengan estrogen endogen atau alami, aktivitas dietilstilbestrol cukup tinggi pada pemberian oral, masa kerjanya juga lebih panjang karena degradasinya lambat.

1. ESTROGEN … Dengan mengadakan perubahan struktur kimia estrogen alami, didapat estrogen sintetik yang cukup aktif per oral. Salah satu derivat yang paling poten ialah etinilestradiol, dengan gugus asetilen pada atom C 17 (lihat Gambar 2). Jenis estrogen ini dan derivat metilnya, bersama-sama dg derivat progestin banyak digunakan dlm pil kontrasepsi oral dan utk mengatur siklus haid.

1. ESTROGEN … 1.2. FAAL DAN FARMAKOLOGI Pada wanita, estrogen secara langsung mempengaruhl pertumbuhan dan perkembangan alat kelamin primer yaitu vagina, serviks, uterus dan tuba Falopii. Akibat pengaruh estrogen sekret kelenjar vagina dan serviks menjadi lebih cair dan jumlahnya bertambah banyak, dan kelenjar serta pembuluh darah endometrium mengalami proliferasi. Timbulnya ciri-ciri kelamin sekunder juga sangat dipengaruhi estrogen, hal ini jelas terlihat pada seorang anak perempuan masa pubertas.

1. ESTROGEN … Pada masa tersebut terjadi perubahan bentuk tubuh yang khas sebagai seorang gadis, yaitu: terjadi penimbunan lemak di daerah gluteus; kulit menjadi lebih halus dan pembuluh vena tidak jelas terlihat; mulai tumbuh rambut di daerah pubis dan ketiak; timbul akne; kelenjar payudara mulai membesar; dan terjadi hiperpigmentasi pada areola payudara dan daerah genitalia.

1. ESTROGEN … Pembesaran kelenjar payudara ini juga sedikit dipengaruhi oleh hormon adenohipofisis, yang dapat menyebabkan pertumbuhan dan proliferasi duktuli dan asini serta perkembangan stroma ketenjar. Estrogen juga mempengaruhi perubahan bentuk skelet dan tulang panjang yang mengalami penutupan garis epifisisnya sehingga pertumbuhan tulang terhenti. Pengaruh estrogen yang spesifik ialah perubahan siklik pada wanita dewasa, sesuai kadar hormon ovarium dan gonadotropin, yaitu siklus haid.

1. ESTROGEN … Pada fase proliferasi (folikuler) terjadi proliferasi mukosa vagina dan uterus, sekret kelenjar uterus dan serviks bertambah banyak, dan kelenjar payudara terasa kencang dan penuh. Pase berikutnya, fase sekretoris yang dimulai sejak terjadinya ovulasi sampai terjadi perdarahan haid, terutama dipengaruhi oleh progesteron. Selama masa reproduksi, timbulnya perdarahan haid terutama disebabkan oleh kadar progesteron yang sangat menurun, sedangkan pada masa pubertas dan masa awal mati haid (pra-menopause) perdarahan haid yang biasanya berlangsung tanpa ovulasi terutama disebabkan karena kadar estrogen yang rendah.

1. ESTROGEN … ANDROGEN OVARIUM Selain memproduksi dan mensekresi estrogen dan progesteron, ovarium juga memproduksi androgen atau testosteron. Ini terlihat pd wanita dg akne pd masa pubertasnya. Akne timbul krn terganggunya sekresi kelenjar sebasea, yaitu kelenjar yg fungsi dan pertumbhannya sangat dipengaruhi oleh androgen. Steroid dlm darah vena ovarium menunjukkan bhw testosteron dan androstenedion yg keduanya mrpkn prekursor estrogen, mrpkn hormon yg secara normal disekresi oleh ovarium. Pd wanita androgen berperan dlm proses pertumbuhn dan perkembangan yg cepat pd masa pubertas, juga dlm pertumbuhan rambut ketiak dan pubis

1. ESTROGEN … PERDARAHAN HAID Bila terjd gangguan fungsi ovarium atau dilakukan ovarektomi shg terjd henti haid (amenore), haid dpt diinduksi dg pemberian estrogen dosis besar tunggal atau dosis kecil berturut-turut selama bbrp minggu dan kmd dihentikan secara mendadak. Haid semacam ini sebenarnya tdk sama dg haid biasa dan disebut perdarahan putus obat. Hal yg sama juga dpt ditimbulkan dg pemberian kombinasi estrogen dan progestin dosis kecil atau progestin saja selama 2-3 minggu kmd dihentikan secara mendadak.

1. ESTROGEN … HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS Pengaruh estrogen thd aktivitas sekretoris kelenjar hipotalamus dan hipofisis sangat kompleks. Estrogen memperlihatkan efek umpan balik negatif thd sekresi FSH dan LH oleh hipofisis dan sekresi faktor penglepasnya (FSH-RH dan LH-RH) dr hipotalamus. Bila kadar estrogen dlm darah meningkat maka sekresi keempat hormon di atas akan terhambat. Sebaliknya bila kadar estrogen menurun, misalnya krn fungsi ovarium terganggu, maka sekresi keempat hormon menjd berlbhan, dan ekskresi metabolitnya dlm urin juga akan bertambah. Atas pengaruh FSH, terjd pertumbhn folikel ovarium yg mensekresi estrogen shg kadar dlm darah meningkat.

1. ESTROGEN … Estrogen kadar tinggi mrpkn umpan balik negatif thd sekresi FSH-RH dg akibat menurunnya sekresi FSH. Di bawah pengaruh FSH, folikel Graaf mensekresi inhibin yg kmd dpt menghambat sekresi FSH. Inhibin pertama kali ditemukan di testis, mrpkn peptida dg BM sekitar 20.000. Ternyata inhibin juga ditemukan di cairan folikuler ovarium. Tampaknya efek penghambatannya thd FSH lbh besar drpd thd LH. Ovarium mulai mensekresi progesteron setelah korpus luteum terbtk dan berlangsung selama korpus luteum berfungsi. Kadar progesteron terus meningkat dan mencapai puncaknya pd pertengahan fase sekretoris siklus haid yg normal. Pd akhir fase ini, kadarnya tiba2 menurun dan menyebabkan perdarahan haid pd akhir siklus.

1. ESTROGEN … METABOLISME DLM TUBUH Estrogen memperlihatkan efek anabolik meskipun tdk sekuat androgen, krn itu dpt menyebabkan retensi elektrolit, air, N dan elemen pembtk protoplasma lain. Penggunaan dosis besar terus menerus akan menimbulkan udem. Pemberian estrogen pd pasien gagal jantung atau gangguan fungsi ginjal, dpt memperberat udem yg ada, Juga pd usia lanjut atau pasien kurang gizi yg cenderung mengalami retensi air dan elektrolit. Bila terjd udem, pemberian hormn ini segera dihentikn

1. ESTROGEN … KARSINOGENISITAS. Percobaan pd mamalia: pemberian estrogen terus-menerus dpt menyebabkn tumbuhnya bbrp jenis tumor. Pd manusia: adanya hubungan tsb belum terbukti. Pd th 1971 dan 1972 dilaporkan bhw kekerapan timbulnya adenokarsinoma serviks dan vagina pd wanita yg dilahirkan dr ibu yg menggunakan dietilstilbestrol atau estrogen sintetik lain pd trimester pertama kehamilan ternyata meningkat. Sejak th 1971, penggunaan estrogen atau preparat hormonal lain dikontraindikasikan pd kehamilan, terutama pd trimester pertama. Belum ada bukti yg cukup utk menyimpulkn hubungan terjdnya tumor lain dg penggunaan estrogen

1. ESTROGEN … 1.3. MEKANISME KERJA Reseptor estrogen berupa protein, dltemukan di jaringan target yi di saluran reproduksi wanita, kelenjar payudara, hipofisis dan hipotalamus. Estrogen terikat dg afinitas tinggi pd reseptor protein di sitoplasma. Setelah mengalami modifikasi, kompleks reseptor-estrogen ini kmd ditranslokasi ke inti sel dan berikatan dg kromatin. lkatan ini memacu sintesis mRNA dan bbrp protein spesifik lain. Kmd terjd sintesis RNA dan protein lbh banyak, dan selanjutnya terjd stimulasi sintesis DNA. Sintesis protein oleh estrogen ini dihambat oleh penghambat sintesis RNA (daktinomisin), atau penghambat sintesis protein (sikloheksimid). Penggabungan estrogen dg reseptornya dihambat oleh obat gol antiestrogen, misal klomifen atau tamoksifen.

1. ESTROGEN … 1.4. FARMAKOKINETIK Hampir semua sediaan estrogen mudah diabsorpsi melalui saluran cerna, mukosa atau kulit utuh. Absorpsinya melalui kulit cukup baik shg sering memberikan efek sistemik. Hal ini a.l. terlihat sbg ginekomastia pd pria yg bekerja mengolah estrogen di pabrik tanpa sarung tangan. Kecepatan ekskresi melalui urin estrogen oral dan IV hampir sama; hal ini menunjukkan bhw absorpsinya per oral cepat dan lengkap. Estrogen hampir tdk larut dlm air. Sediaan parenteral dlm larutan minyak cepat diabsorpsi dan dimetabolisme, oki estrogen alam tdk efektif pd pemberian oral. Utk mengatasi ini, estradiol diberikan dlm btk ester benzoat, sipionat, enantat dll.

1. ESTROGEN … Sediaan btk ester bersifat kurang polar, shg absorpsi berlangsung lambat dan masa kerjanya lbh panjang Masa kerja estradiol benzoat sampai bbrp hari, dan estradiol dipropionat dan sipionat 1-2 minggu. Nasib estrogen alami hampir sm dg estrogen endogen Dlm darah sebgian besar hormn terikat kuat dg globulin pengikat hormn kelamin (SHBG) sebgian lagi berikatan tdk kuat dg albumin dan sebgian kecil bebas Inaktivasi terjd di hepar dan akan diekskresikan ke empedu kmd mengalami sirkulasi enterohepatik. Selama sirkulasi enterohepatik hormon mengalami degradasi menjd estriol dn estron, kmd dikonyugasi dg as sulfat atau glukuronat dan diekskresi melalui ginjal

1. ESTROGEN … Metabolisme estrogen sintetik agak berbeda. etinilestradiol dan dietilstilbestrol yg aktif per oral, dimetabolisme di hepar dan di jaringan lain jauh lbh lambat drpd estrogen alami. Oki estrogen sintetik masa kerjanya lbh panjang dan dpt diberikan satu kali sehari, sedangkan estrogen alami harus diberikan dua atau tiga kali sehari. Dlm urin, estrogen endogen ditemukan sbg estradiol, estron dn estriol terkonyugasi dg sulfat atau glukuronat. Pd wanita dg siklus haid normal, ekskresi estrogen pd pertengahan siklus paling tinggi, 25-100 mg sehari. Pd pria dewasa hanya mencapai 2-25 mcg sehari. Kadar tertinggi 30 mg per hr pd masa kehamilan Saat ini plasenta mrpkn sumber utama estrogen.

1. ESTROGEN … 1.5. INDIKASI KONTRASEPSI Estrogen sintetik paling banyak digunakan utk kontrasepsi oral dlm kombinasi dg progestin. Skg mulai digunakan dlm kontrasepsi suntikan jangka panjang bersama derivat progestin, terutama ester esrogen alam, a.l. estradiol sipionat.

1. ESTROGEN … MENOPAUSE Pd usia 45 th umumnya fungsi ovarium menurun. Siklus haid masih ada ttp tdk teratur, krn mulai menurunnya estrogen dan progesteron endogen. Siklus haid ini umumnya terjd tanpa ovulasi. Haid akan berhenti dlm waktu 2-3 th, kmd masa setelah haid berhenti disbt mati haid (menopause). Wanita dpt mengalami keluhan akibat gangguan vasomotor, a.l. hot flushes, keringat berlbhn, rasa dingin atau menggigil; dlsertai pusing kepala, kesemutan, sakit otot dll. Gejala ini berhubungan dg menurunnya kadr estrogen, mungkin pula disebabkan krn faktor psikis atau emosi.

1. ESTROGEN … Bbrp wanita mengalami gangguan sedemikian rupa, shg ia tdk dpt melakukan pekerjaan sehari-hari. Dlm hal ini terapi pengganti dg estrogen, dpt mengatasi keluhan akibat gangguan vasomotor, antara lain hot flushes, vaginitis atropikans, atau mencegah terjdnya osteoporosis bila terapi dimulai pd waktu dini. Utk ini diberikan dosis estrogen sekecil mungkin, antara 0.3-1.25 mg estrogen terkonyugasi atau 0.01 -0.02 mg per hari etinil estradiol. Terapi hendaknya dilakukan secara siklik, selama 21-25 hari setiap bulan dibawah pengawasan. Penambahan progestin a.l. medroksi progesteron asetat (MPA) 10 mg/hari pd hari ke 10-14, dpt mengurangi risiko karsinoma endometrium.

1. ESTROGEN … VAGINITIS SENILIS ATAU ATROPIKANS. Peradangan vagina sering berhubungan dg infeksi kronik pd jaringan yg mengalami atrofi. Dlm hal ini estrogen lbh berperan mencegah dp utk mengobati OSTEOPOROSIS. Terjd krn bertambahnya resorpsi tulang disertai berkurangnya pembtkan tulang. Ca keluar dr tulang dan Ca plasma meningkat. Tulang menjd tipis dan rapuh, mudah fraktur bila tertekan. Hal ini terjd pd tahun2 pertama wanita menopause, pd masa tsb ia akan kehilangan sekitar 2,5 % dr massa tulangnya per th, kmd menjd 0,75 % pd th berikutnya. Pemberian estrogen, a.l. etinil-estradiol 15 mg/hari atau 0,625 mg estrogen terkonyugasi dpt mencegah osteo-porosis berkelanjutan atau diberikan estriol.

1. ESTROGEN … KARSINOMA PROSTAT. Krn estrogen menghambat sekresi androgen secara tdk langsung, maka digunakan utk terapi paliatif karsinoma prostat yg telah mengalami metastasis. Utk ini diberikan dietilstilbestrol dosis besar jangka panjang. Efek samping yg sering timbul ialah ginekomastia dan kadang-kadang juga tromboemboli.

1. ESTROGEN … 1.6. EFEK SAMPING Efek samping estrogen ialah mual dan muntah, yg mirip dg keluhan pd kehamilan muda. Keluhan tsb biasanya timbul pd minggu I sampai ke II pengobatan, ini sering terjd pd terapi karsinoma atau penggunaan kontrasepsi oral. Efek samping lain berupa rasa penuh dan nyeri pd payudara, sedangkan udem yg disebabkan oleh retensi air dan natrium lbh sering terjd pd penggunaan dosis besar. Efek samping lain dan kontraindikasi estrogen dpt dibaca pd pernbahasan tentang kontrasepsi hormonal.

1. ESTROGEN … 1.7. SEDIAAN DAN DOSIS Tablet estradiol mengndung partikel halus 1 dan 2 mg Bahan yg partikelnya lbh kecil, permukaannya menjd lbh luas, shg absorpsinya lbh baik. Dosis utk menopause 1–2 mg/hari. Estradiol benzoat, valerat dan sipionat dlm larutan minyak utk suntikan IM bersifat lepas lambat berturut-turut berisi 0,5 mg/ml; 10, 20 dan 40 mg/ml; dan 5 mg/ml. Utk terapi pengganti, dosis masing-masing ialah 0,5-1,5 mg, 2-3 kali seminggu; 10-40 mg setiap 2 minggu; dan 1-5 mg setiap minggu. Dietilstilbestrol tablet tersedia dg takaran 0,1; 0,25:0,5; 1 dan 5 mg. Pd hipogonadisme dan terapi pengganti. dosisnva 0.2 sampai 0.5 mg yg diberikan secara siklik.

1. ESTROGEN … 1.8. PEMILIHAN SEDIAAN Ekuivalensi dosis parenteral ialah sbg berikut : 50 mg estradiol - 50 mg etinilestradiol ~ 80 mg mestranol - 5 mg dietilstilbestrol ~ 5 mg estrogen terkonyugasi. Pemberian oral ialah yg paling baik, krn mula kerjanya cepat dan bila perlu obat dpt dihentikan sewaktu-waktu, misalnya bila terjd perdarahan siklik pd pengobatan gangguan haid atau terapi pengganti. Utk ini bila digunakan dietilstilbestrol atau etinilestradiol yg mengalami metabolisme lambat, cukup diberikan sekali sehari; sedangkan bila digunakan estrogen alami yg terkonyugasi, diberikan 3 kali sehari. Bila dibutuhkan dosis besar Utk jangka panjang, misalnya pd karsinoma, sebaiknya diberikan suntikan yg masa kerjanya panjang.

2. ANTIESTROGEN … 2. ANTIESTROGEN Antiestrogen ialah senyawa yg dpt menghambat atau memodifikasi kerja estrogen, antara lain dpt bekerja secara antagonis kompetitif pd reseptor estrogen, atau menghambat sintesis estrogen (misalnya klomifen dan tamoksifen) atau senyawa yg secara fisiologi kerjanya berlawanan dg estrogen (misalnya progestin dan androgen). Yg banyak digunakan di klinik ialah antiestrogen yg bekerja antagonis kompetitif yakni klomifen dan tamoksifen.

2. Antiestrogen …

2. Antiestrogen … 2.1. KLOMIFEN Pd manusia, klomifen digunakan pd wanita infertil krn dpt merangsang ovulasi. Klomifen dpt menginduksi ovulasi, dan sebagian dr mereka menjd hamil. Dosis yg digunakan di sini 50 atau 75 mg/hari, selama 2-3 minggu. Dosis 100-200 mg ternyata lbh sering menyebabkan pembesaran ovarium. Absorpsi setelah pemberian oral baik, hampir 50 % klomifen yg diberikan secara oral, akan diekskresi melalui tinja dlm waktu 5 hari sesudah pemberian. Obat ini juga mengalami sirkulasi enterohepatik. Utk infertilitas, klomifen diberikan dg dosis 25 sampai 200 mg sehari, dlm btk tablet oral yg berisi 50 mg klomifen sitrat. Lama pengobatan bbrp hari sampai bbrp minggu.

2. Antiestrogen … 2.2. TAMOKSIFEN Kerja tamoksifen sbg antiestrogen berdasarkan kemampuannya berkompetisi dg estradiol utk menduduki reseptor estrogen. Tamoksifen per oral diabsorpsi dg baik; kadar puncaknya dicapai dlm waktu 4-7 jam. Penurunan kadarnya bersifat bifasik: masa paruh awal 7-14 jam dan masa paruh terminalnya lbh dr 7 hari. Metabolisme terjd di hepar, dan metabolit utamanya ialah N-desmetil-tamoksifen. Seperti estrogen, hormon ini juga mengalami sirkulasi enterohepatik. Ekskresinya: melalui tinja, sedikit melalui ginjal. Efek samping: hot flushes, mual, muntah, perdarahan pervaginal, sekret berlbhan dan pruritus vulva. Sediaannya berbtk tablet berisi 10 mg tamoksifen. Dosis: 20-40 mg sehari, dibagi dlm 2 kali pemberian.

WASSALAMU ALAIKUM W.W.