TOKSIKOLOGI Ilmu yang mempelajari pengaruh negatif toksikan pada makhluk hidup Bidang ilmu yang menunjang: Ilmu murni Ilmu terapan Biologi Imunologi Kimia Forensik Fisiologi Klinik Patologi Farmasi dan Farmakologi Fisika Kesehatan Masarakat Statistik Veteriner Lingkungan Pertanian Toksikan: Bahan/agen yang dapat menimbulkan respon negatif pada sistem biologi Efek negatif: Suatu perubahan biologi (fisiologi) yang tidak normal dari nakhluk hidup dalam waktu tertentu Analisis resiko: Resiko: Bahaya (hazard) + pemaparan (exposure) Yaitu: Perkiraan secara kuantitatif potensi /daya pengaruh negatif dari beberapa bahan kimia tehadap kesehatan manusia

Prinsip uji toksikologi Ada persamaan sistem biokimia pada spesies hewan uji dan mekanisme sistem biologi mamalia 2. Substansi uji dapat menyebabkan disfungsi dan kerusakan jaringan pada beberapa dosis pemaparan 3. Data toksikologi dari hewan coba dapat digunakan untuk mengukur dosis yang tidak menyebabkan efek negatif pada orang 4. Hubungan antara konsentrasi bahan kima pada lokasi kontak dengan pengaruh yang ditimbulkan adalah hal yang penting untuk diperhatikan

Kurva dosis respon Bila digunakan respon mortalitas -- LD50 4 0 – 1: tak ada efek 2 – 3: Efek kurva linear 4 : respon maksimal 3 respon 2 Dosis 0 1 Bila digunakan respon mortalitas -- LD50

Respon populasi terhadap dosis yang sama

Respon individu terhadap toksikan

Respon terhadap toksikan

Respon terhadap obat yang berbeda

Respon peningkatan dosis

Daya toksisitas LD 50: -- membunuh 50% hewan uji ED50: - berpengaruh terhadap 50% hewan uji TD50: ---- pengaruh toksik terhadap 50% hewan uji IT: Index therapi: LD50 / ED50 ED LD 100 Kurang toksik Lebih toksik Respon (%) 50 Dosis

Bahan obat dan LD 50

Kriteria dosis toksisitas

Dosis dan pemberian Dosis: jumlah / berat hewan mg/Kg bobot badan hewan coba Pemberian dosis dapat dibandingkan dengan spesies hewan Contoh: Perlu diberi dosis 100mg/Kg untuk obat/bahan kimia bagi mencit, tikus dan orang 20g mencit menerima 2 mg obat/bahan kimia 200g tikus akan mendapat 20 mg obat 70 Kg orang akan mendapat 7g obat Lama pemberian: Akut <24 jam biasanya singel dosis Subakut 1 bulan dosis berulang Subkronik 1-3 bulan dosis berulang Kronik >3 bulan dosis berulang

Rute pemberian Ingesti/peroral ----- saluran pencernaan Inhalasi ------ saluran pernafasan – paru Dermal / topikal ------Kulit Parenteral ----- (intra venous—iv; intra muskular –im; intraperitoneal –ip) Efektifitas obat dari rute pemberian iv > inhalasi > ip > ingesti > topikal

Absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) Toksikan akan melalui barier untuk mencapai target organ Absorpsi: Kemampuan toksikan masuk kedalam peredaran darah Intravenous: Absorpsi yang tidak terbatas (100% diabsorpsi) Inhalasi: Berpenetrasi kedalam kantong alveolar kmd masuk kapiler darah Ingesti: Absorpsi melalui dinding saluran pencernaan (efek fase 1) Intraperitoneal: mealui efek fase 1, tetapi tidak perlu absorpsi melaui ddg pencernaan Dermal/topikal: Perlu absorpsi melaui kulit Distribusi: Proses tranlokasi toksikan dari dan keseluruh tubuh, disimpan, biotransformasi dan dieliminasi Deposit – DDT dalam lemak Pb dalam tulang dan gigi Metabolisme: proses biotransformasi, dimana toksikan dimodifikasi melalui sistem enzim dirubah menjadi lebih mudah larut dalam air dan diekskresikan Penurunan kelarutan dalam lemakmenurunkan jumlah toksikan mencapai target organ Peningkatan ionisasipeningkatan ekskresipenurunan daya toksisitas Ekskresi: Toksikan dibuang keluar tubuh melalui beberapa rute: Urinasi: toksikan mudah larut dalam air Exhalasi : komponen mudah menguap di ekshalasi lewat pernafasan Ekskresi cairan empedu melalui ekskresi fekal

Metabolime toksikan Proses biotransformasi (metabolisme) toksikan dapat terjadi selama perjalanan obat dari mulai diabsorpsi Sampai diekskresikan Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap laju pengeluaran obat Obat tanpa tranformasi dengan transformasi Ethanol 4 minggu 10 ml/hr Phenobarbital 5 bulan 8 jam DDT tidak terbatas hari sampai minggu Organ penting dalam proses biotransformasi Hati ( tinggi) Paru, ginjal, usus (sedang) Jaringan lain (rendah) Jalur biotransformasi Fase I enzim - merubah toksikan menjadi mudah larut Fase II enzim : berikatan atau bergabung dengan bahan kimia yang mudah larut (konjugasi) Kepekaan individu Variasi individu sampai berbeda 10-30 kali: Genetik, gender, umur, status nutrisi, kondisi kesehatan, pengalaman terpapar