Definisi Mekanisme Transport Faktor-faktor yg Berpengaruh BIOFARMASETIKA I Definisi Mekanisme Transport Faktor-faktor yg Berpengaruh

DEFINISI Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik Respon : Terapi, Toksik

PARAMETER BIOAVAILABILITAS MTC CpMAKS MEC tMAKS Jumlah : Cpmaks, AUC Kecepatan : tmaks, Cpmaks

Pentingnya Bioavailabilitas Zat Aktif A X mg Kapsul Tablet Suspensi Bioavailabilitas Bisa berbeda Tablet Pabrik A Tablet Pabrik B Tablet Pabrik A batch I Tablet Pabrik A batch II

Mekanisme Transport Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Transport Konvektif Pinositosis Pasangan Ion

Mekanisme Transport Sudut Pandang Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Semua tempat Energi Penyedia E dan Carier Hidrofil, mirip nutrien Bisa bisa Spesifik Penyedia Carier Hidrofil

Persamaan Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --- = - ---------- dt km+ C

Tahapan Absorbsi Dissolusi: Obat melarut dalam cairan GI Permeasi: Obat melarut dalam membran GI masuk ke darah Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.

Dissolusi Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney) dQ D S (Cs – CGI) ---- = ---- dt h dQ D S Cs dt h dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi Intrinsik QS-1 Dh-1CS t

Permeasi/Absorbsi Difusi Pasif (Hukum Fick I) dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm ---- = -------- (Cg) dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt B = Fluks Total Q = JT t

Factors affecting on Oral Absorbstion Sifat Fisiko kimia Obat Formulasi bentuk sediaan Fisiologis/patologis saluran cerna Lingkungan saluran cerna

Sifat fisikokimia Obat Koefisien Partisi Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun Koef. Partisi Semu berpengaruh pada : Kecepatan Disolusi Kecepatan permeasi % Abs Log Popt

kefisien partisi Obat Koef Partisi Absorbsi Barbital 0,7 12 Aprobarbital 4,9 17 Fenobarbital 20 Butatal 10,5 23 P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin

Sifat Fisika Kimia Konstanta disosiasi (pKa) bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch) pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

Konstanta disosiasi (pKa) pH – partision hypothesis: 1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai 2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya. Kalo obat bersifat amfoter?

Konstanta disosiasi (pKa) Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus: pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!? Obat pKa pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 Asam salisilat 3,0 64 35 30 10 aspirin 3,5 41 27 Asam benzoat 3,2 62 36 5 % Absorbsi

Sifat fisika kimia Ukuran molekul dan bentuk molekul berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi RT D = ------- 6 πηrN Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid

Sifat fisika kimia Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs degradasi apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k Dapat untuk prediksi abs maksimal k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2 -- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2) Ka P1 Ka Abs maks = 30 % Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?

FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN Bentuk sediaan: padat, cair Ukuran partikel serbuk Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron) contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin

Faktor formulasi bentuk sediaan Efek pH Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basa Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch Bentuk garam mengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik

Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan surfaktan dalam formulasi kadar kecil dibawah CMC akan memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasi ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

Faktor formulasi bentuk sediaan Polimorfisme dan amorfisme Kloramphenikol palmitat: kristal A kristal B→Absorbsi lebih baik Novobiosin: Kristalin Amorf→Absorbsi lebih baik

Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda % larut Eritromisin dihidrat 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat 20 Waktu (menit)

Faktor formulasi bentuk sediaan Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan Obat (plasma) Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (susteain release) dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkat ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll membran

kompleksai Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X

Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan dispersi padat - melting methode - solven methode - combination kemungkinan yang bisa terjadi: - pembentukan kompleks - terbentuk larutan padat - terbentuk dispersi padat - terbentuk polimorf yang berbeda - terbentuk amorf Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan prodrug - menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason - menambah kelarutan dalsm lipid: N-asiloksialkil alupurinol

Faktor formulasi bentuk sediaan Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.

Pengaruh Faktor Fisiologi

hati Sekresi empedu ke duodenum, Reabsorbsi empedu dari ileum Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat

LAMBUNG Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter Bagian Antrum Gerakan mengaduk Pompa pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)

USUS KECIL Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm) Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili) Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein) Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu

Intestinal villi small intestine Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut. 1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

USUS BESAR Bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses) pH: 7- 8

STRUKTUR MEMBRAN Model lipid bilayer Model membran globuler Model kristal cair Model mozaik cair

In the next page

Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

Fluid mosaic models of Singer and Nicolson

Integral and peripheral protein

Physiological Factors Governing Drug Absorbtion Componen and properties of GI fluid Gastric Emptying Intestinal transit Blood flow depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food 5. Thickness and fluidity of membrane

1. komponen dan sifat GI Fluid pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul (koef partisi), stabilitas obat Garam empedu Garam empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makan kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi

Sifat dan komponen GI Fluid (cont…) Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol palmitas pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal

2. Pengosongan Lambung Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid) Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)

3. Transit intestinal Dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, motilitas usus Menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)

4. Kecepatan aliran darah Pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler

5. Thiknes and fluidity of membrane Why does membrane have fluidity?

Fluidity depends on lipid composition: Saturated fatty acids All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Unsaturated fatty acids Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Cholesterol Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures

Complicating Factors Governing Drug Absorbstion Drug – Drug interaction Drug food interction Metabolism in GI tract Disease state Age

Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung

Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria. Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah

Biopharmaceutics Classification System

Drug Classification Based on BCS Class I : High solubility, high permeability Class II :Low solubility, high permeability Class III : High solubility, low permeability Class IV : Low solubility, low permeability Class Boundaries: First sugestion Highly soluble: the highest dosis is soluble in <250 ml of water over a pH range of 1 to 7.5 Highly permeable: >90% dose absorbed in humans Rapidly dissolving: >85% of labeled amount of drug substance dissolves within 30 minutes

The Datas needed to determine the class of a drug Solubility and highest dose S Consentration time Time needed an equilibrium condition 2. F oral = AUC oral/AUC iv in the same dose

Ex: The solubility of paracetamol is 1,4%. IV injection of paracetamol gives AUC of 5768 hr mg/L, while the oral delivery gies AUC of 5003 hr mg/L. Determine the Class of Paracetamol based on BCS

Second sugestion

The Datas needed: Solubility Determine as mentioned above Permeability (Detected via in situ absorbtion study) Papp = Q/A ln (Co/C1)

Ex In Situ Absorbtion study of paracetamol: Leng of intestin : 11,4 cm Diameter of intestine : 0,32 cm Debet of mucosal solution : 0,1 ml/min Initial Concentartion : 200 mg/L Output Concentration in steady state condition : 120 mg/L Determine the Class of Paracetamol based on BCS

In Vitro In Vivo Corelation (IVIVC) “a predictive mathematical model describing the relationship between an in-vitro property of a dosage form and an in-vivo response” to enable the dissolution test to serve as a surrogate for in vivo bioavailability studies reduce the number of bioequivalence studies required for approval as well as during scale-up and post-approval changes

Datas for IVIVC Generally: in-vitro property : rate or extent of drug dissolution or release in-vivo response : plasma drug concentration or amount of drug absorbed.

Drug product which shows good IVIVC IVIVC is usually developed when drug dissolution is a rate-limiting step for the in vivo absorption. The complete penetration of a highly permeable drug occurs in a short time. Thus, the only factor governing drug absorption is drug release and/or dissolution from the dosage form.

Level of IVIVC Level A : General (our focus) Level B : the mean in vitro dissolution time (MDTvitro) vs mean in vivo residence time (MRT) Level C : one dissolution time point (t50%, t90%, etc.) is compared to one mean pharmacokinetic parameter such as AUC, tmax or Cmax Level D : not considered useful

Example Calculation Hasil Percobaan in vitro dan in vivo