Pharmacokinetika for Oral Absorption Nani Kartinah, S.Farm, M.Sc, Apt

Introduction Pemberian obat secara ekstravaskular lebih rumit dibandingkan pemberian obat secara intravaskular. Terutama dalam pengaturan besaran dosis dan frekuensi pemberiannya agar tetap berada pada kisaran terapetik. Adanya proses absorpsi pada pemberian obat secara ekstravaskular menyebabkan faktor formulasi dan teknologi sediaan obat menjadi sangat penting karena akan mempengaruhi seberapa cepat obat mencapai bioavailabilitasnya. Bioavailabilitas merupakan presentasi obat yang diabsorpsi tubuh dari suatu dosis yang diberikan untuk melakukan efek terapetik

Extravascular Routes of Drug Administration

Barriers to GI Absorption 10 mols of drug dissolved into GI Track 10 mols of drug ingested Biliary excretion of 1 mol drug into feces 1 mol of drug metabolized in gut wall 8 mols of drug carried by portal circulation to liver 6 mols of drug go to systemic circulation (F = 6/10 = 0.6) 2 mols of drug metabolized in liver Barriers to GI Absorption

Lazimnya pada pemberian secara oral dilakukan secara berulang Lazimnya pada pemberian secara oral dilakukan secara berulang. Akibatnya obat akan terakumulasi di dalam tubuh jika pada pemberian berikutnya masih ada obat yang tersisa didalam tubuh. Hal ini tentunya akan menimbulkan perbedaan besar dalam kinetika obat. Didalam tubuh obat akan diabsorpsi di gastrointestinal seperti yang terlihat pada gambar berikut

Pemberian Oral 1 Kompartemen Terbuka Sehingga obat yang diabsorpsi / mencapai sistemik tergantung pada obat yang mencapai gastrointestinal (DGI) dan obat yang tereliminasi (DE)

Kurva Kadar Plasma vs Waktu

Absorpsi Obat Orde ke Satu Hampir semua obat mengikuti orde satu, sehingga proses absorpsi dan eliminasi obat juga dianggap mengikuti orde ke satu Pada kondisi ini, persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah vs waktu yaitu : 𝐶 𝑛 = 𝐹. 𝐾𝑎. 𝐷 𝐸𝑉 𝑉𝐷 (𝐾𝑎 −𝐾) [ 1− 𝑒 −𝑛.𝑘.𝜏 1− 𝑒 −𝑘.𝜏 𝑒 − 𝑘𝑡 − 1− 𝑒 −𝑛.𝐾𝑎.𝜏 1− 𝑒 −𝐾𝑎.𝜏 𝑒 − 𝐾𝑎.𝑡 ) Dimana : n : Jumlah pemberian obat 𝜏 : Interval tiap pemberian obat t : Waktu yang dilalui setelah pemberian ke- n

𝐶 𝑠𝑠 𝑀𝑎𝑥 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝑉𝑑 1 1 − 𝑒 −𝑘𝜏 𝑒 −𝑘. 𝑡 𝑠𝑠 𝑀𝑎𝑥 Jika semua variabel tidak berubah maka pencapaian keadaan tunak (Css ave) hanya bergantung pada berapa kali obat diberikan. Semakin besar nilai n, maka kadar obat dalam darah akan mendekati Css ave. 𝐶 𝑠𝑠 𝑎𝑣𝑒 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝑉𝑑 . 𝐾. 𝜏 𝐶 𝑠𝑠 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 . 𝐾𝑎 𝑉𝑑 (𝐾𝑎 −𝐾) 1 1 − 𝑒 −𝑘𝜏 𝑒 −𝑘𝑡 − 1 1 − 𝑒 −𝐾𝑎.𝜏 𝑒 −𝐾𝑎.𝑡 Pada keadaan tunak, kadar obat maksimum dan minimum dapat diketahui dengan persamaan : 𝐶 𝑠𝑠 𝑀𝑎𝑥 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝑉𝑑 1 1 − 𝑒 −𝑘𝜏 𝑒 −𝑘. 𝑡 𝑠𝑠 𝑀𝑎𝑥 𝐶 𝑠𝑠 𝑀𝑖𝑛 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 . 𝐾𝑎 𝑉𝑑 (𝐾𝑎 −𝐾) 1 1 − 𝑒 −𝑘𝜏 𝑒 −𝑘𝜏

Latihan Soal

Seorang pasien wanita (20th, BB= 45 Kg) diberikan Siprofloksasin 250 mg p.o 4xsehari selama 4 minggu. Ketersediaan hayati 70%, volume distribusi 2,3 L/Kg, waktu paro eliminasi 4 jam, dan tetapan kec. Absorpsi diperkirakan 0,9/jam Hitung kadar maksimum dan minimum? Berapa kadar obat dalam darah 4 jam sesudah pemberian ke-12? Kadar maks dan min pada keadaan tunak? Berapa kadar rata-rata siprofloksasin pada keadaan tunak?

2. Seorang Pasien dewasa BB = 65 Kg diberi antibiotik i 2. Seorang Pasien dewasa BB = 65 Kg diberi antibiotik i.v berulang tiap 6 jam. Kadar yang paling efektif dalam membunuh mikroba adalah 10 mg/L. Setelah pemberian pertama diperoleh waktu paro eliminasi 5 jam dan Vd = 300 mL/Kg Tentukan regimen dosis obat pada pasien sampai tercapai keadaan tunak? Karena kondisi membaik, pasien diberikan sediaan p.o. Berapa dosis yang harus diberikan agar kedaan tunak dan waktu pemberian obat tidak mengalami perubahan? Jika yang tersedia hanya obat 200 mg dan 350 mg, sediaan mana yang akan dipilih? Berdasarkan sediaan yang dipilih pada poin c, berapa interval pemberian obat?

Pemberian Oral 2 Kompartemen Terbuka Pada pemberian oral, obat-obat yang masuk kedalam tubuh terdistribusi mengikuti model 2-kompartemen. Perubahan kadar obat dalam darah (kompartemen sentral) sebagai manifestasi proses ADME dapat diterangkan dengan persamaan : 𝐶 𝑠 =− 𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21 −𝐾𝑎 𝑉𝑠 𝛼−𝐾𝑎 𝛽−𝐾𝑎 𝑒 −𝐾𝑎.𝑡 + 𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21 −𝛼 𝑉𝑠 𝐾𝑎−𝛼 𝛽−𝛼 𝑒 𝛼.𝑡 + 𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21 − 𝛽 𝑉𝑠 𝐾𝑎 − 𝛽 𝛼−𝛽 𝑒 −𝛽𝑡 1 Vs Cs 2 Vp Cp 𝐾 12 Ka 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21

Umumnya kec. Absorpsi (𝐾 𝑎 ) lebih besar dari kec Umumnya kec. Absorpsi (𝐾 𝑎 ) lebih besar dari kec. Eliminasi 𝛽 , dan kec. Distribusi 𝛼 juga lebih besar dari kec. Eliminasi. Sehingga persamaan yang menerangkan fase eliminasi : 𝐶 𝑠 = 𝐾𝑎.𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 ( 𝐾 21 −𝛽) 𝑉𝑠(𝐾𝑎−𝛽)(𝛼−𝛽) 𝑒 −𝛽.𝑡 Persamaan yang menerangkan absorpi : 𝐶= 𝐾𝑎.𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 ( 𝐾 21 −𝐾𝑎) 𝑉𝑠 𝛼−𝐾𝑎 𝛽−𝐾𝑎 𝑒 −𝐾𝑎.𝑡 Persamaan yang menerangkan distribusi : 𝐴= 𝐾𝑎.𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21 −𝛼 𝑉𝑠 𝐾𝑎−𝛼 𝛽−𝐾𝑎 𝑒 −𝛼.𝑡 Dan intersep pada sumbu y: 𝐵= 𝐾𝑎.𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝐾 21 −𝛽 𝑉𝑠 𝐾𝑎−𝛽 𝛼−𝛽

Volume distribusi kompartemen sentral ( 𝑉 𝑠 ) dapat dihitung dengan persamaan berikut: 𝑉 𝑠 = 𝐹. 𝐷 𝐸𝑉 𝑘. 𝐴𝑈𝐶 𝐴𝑈𝐶= 𝐴 𝛼 + 𝐵 𝛽 − 𝐶 𝐾𝑎 Kemudian tetapan kec. Distribusi mikro ( 𝐾 12 𝑑𝑎𝑛 𝐾 21 ) dapat dihitung menggunakan persamaan: 𝐾 12 = 𝐴. 𝐵 𝛽−𝛼 𝐴+𝐵 𝐴.𝛽+𝐵.𝛼 𝐾 21 = 𝐴.𝛽+𝐵.𝛼 𝐴+𝐵

Perhitungan Menggunakan Metode Residual Contoh : Suatu obat diberikan kepada pasien dengan dosis tunggal 500 mg p.o ketersediaan hayati diketahui 0,8. Setelah diambil sampel darah secara periodik, diperoleh kadar sbb:

Waktu (jam) Kadar Obat (mg/L) 𝑩. 𝒆 −𝜷.𝒕 𝑪 𝒓𝒆𝒔 𝟏 𝑨. 𝒆 −𝜶.𝒕 𝑪 𝒓𝒆𝒔 𝟐 0,1 4,7 41,2 - 36,5 104 140,5 0,3 13,2 40,9 - 27,7 101 128,7 0,5 20,8 40,6 - 19,8 98,2 118 1 36,3 40 - 3,7 91,5 95,2 2,5 61,4 38 23,4 74 50,6 5 68,1 35 33,1 51,9 7,5 61,1 32,2 28,9 36,5 10 52,1 29,7 22,4 25,6 15 37,3 25,2 12,1 20 27,5 21,3 6,2 25 21,1 18,1 3,0 30 16,9 15,4 1,5 11,4 50 8,2 60 5,9

Tahapan perhitungan : Gambarkan data kadar obat dalam darah vs waktu dlm kertas semilog untuk mengetahui bagaimana bentuk kurva Menghitung kec. Eliminasi 𝛽 dan intersep B. Gunakan beberapa titik yang mewakili fase eliminasi. Dlm contoh ini gunakan titik t=40 jam hingga t=60 jam Buatlah pers. Regresi linier pertama (dihitung berdasar titik eliminasi yg td digunakan) Membuat garis ekstrapolasi 𝐵. 𝑒 −𝛽.𝑡 dg cara memasukkan tiap unsur waktu mulai t=0,1 jam hingga t=30 jam kedalam pers. Regresi linier pertama Untuk menghitung 𝐶 𝑟𝑒𝑠 1 dilakukan dg mengurangkan data kadar obat dalam darah dengan data 𝐵. 𝑒 −𝛽.𝑡

Menghitung kec. Distribusi 𝛼 dan intersep A. Buatlah pers. Regresi linier yang kedua, antara waktu vs kadar residual ( ln 𝐶 𝑟𝑒𝑠 1 ) Membuat garis ekstrapolasi 𝐴. 𝑒 −𝛼.𝑡 dengan memasukkan tiap unsur waktu mulai t=0,1 jam hingga t=10 jam Hitung kadar 𝐶 𝑟𝑒𝑠 2 Menghitung kec. Absorpsi 𝐾𝑎 dan intersep C. Buat pers. Regresi linier yang ketiga Berdasarkan data2,hitung: AUC 𝑇 𝑚𝑎𝑥 𝐶 𝑚𝑎𝑥 Cl 𝑉𝑑 𝑚𝑎𝑥 𝐾 12 𝑑𝑎𝑛 𝐾 21

Latihan Soal

Profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl diberikan oral dalam bentuk larutan kepada Amir. Setelah diambil sampel darah secara periodik selama 24 jam, diperoleh data sbb: Waktu (jam) Kadar Obat (ng/mL) 3 62,98 0,25 51,33 4 52,32 0,5 74,05 6 36,08 0,75 82,91 8 24,88 1 85,11 12 11,83 1,5 81,76 18 3,88 2 75,51 24 1,27

Gambarlah kurva kadar obat dalam darah vs waktu pada kertas semilog Gambarlah kurva kadar obat dalam darah vs waktu pada kertas semilog? Mengapa bentuk kurvanya demikian? Berdasarkan kurva, model manakah (1 kompartemen atau 2 kompartemen) yang lebih tepat menerangkan profil kinetika obat? Hitung dengan metode residual semua nilai parameter farmakokinetika? Apakah nilai 𝑇 𝑚𝑎𝑥 dan 𝐶 𝑚𝑎𝑥 hasil perhitungan anda sesuai dengan apa yang tergambar pada kurva?

2. Paracetamol diberikan i 2. Paracetamol diberikan i.m dosis tunggal (10mg/Kg) kepada Susan (BB= 70 Kg). Ketersediaan hayati dianggap 100%. Hasil analisis sampel darah diperoleh data: (lihat slide berikut). Pertanyaan : Bagaimana bentuk kurva kadar obat dalam darah vs waktu? (gambar pada kertas semilog) Hitung semua nilai parameter farmakokinetik menggunakan metode residual? Kapan kira-kira proses absorpsi selesai? Jika KEM obat 3 𝜇𝑔/𝐿 apa rekomendasi anda untuk frekuensi pemberian obat?