PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI HANIF NASIATUL BAROROH Laboratorium Farmasi Klinik, Jurusan Farmasi FKIK Unsoed 11/04/2017

NASIB OBAT Keefektifan absorbsi Aliran Darah Keefektifan distribusi 11/04/2017 ZAT RACUN/TOKSIK Absorbsi Aliran Darah Sel Sasaran EFEK TOKSIK Distribusi Antar aksi Ekstra vaskuler Intravaskuler Metabolit inaktif Eksresi Metabolisme Metabolit aktif Keefektifan absorbsi Kecepatan dan kadar zat racun Keefektifan distribusi Keefektifan eliminasi Kecepatan dan kadar zat racun serta lama tinggal zat racun 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017

MEKANISME ABSORPSI RACUN 11/04/2017 KLASSEN (1986) Absorbsi adalah :Proses perpindahan racun dari tempat pemejanannya, melintasi membran tubuh dan masuk ke dalam darah. Kecepatan absorbsi racun merupakan faktor penting dalam kaitannya dengan ketoksikkan sebuah racun Filtrasi melalui pori Difusi Pasif melalui fosfolipida membran Transport aktif Difusi yang dipermudah Fagisitosis dan Pinosistosis MEKANISME ABSORPSI RACUN 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

TEMPAT ABSORPSI RACUN Kulit/Dermis Paru-paru Saluran Cerna 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

SALURAN CERNA Tempat absorbsi racun yang paling penting. 11/04/2017 SALURAN CERNA Tempat absorbsi racun yang paling penting. Adanya perbedaan pH di setiap bagian saluran cerna keefektifan absorbsi racun pada bagian tersebut. Adanya pengaruh dari asam lambung, enzim yang ada dalam lambung serta flora usus potensi ketoksikkan suatu racun yang diabsorbsi melalui saluran cerna. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

KINETIKA ABSORBSI Kadar racun Plama (mcg/ml) Slop = Ke/2,303 11/04/2017 KINETIKA ABSORBSI Kadar racun Plama (mcg/ml) Waktu (jam) Slop = Ka/2,303 Slop = Ke/2,303 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 DISTRIBUSI RACUN Adalah proses perpindahan racun dari darah ke suatu tempat di dalam tubuh. Biofase (tempat antaraksi antara racun dan tempat aksi) tidak terdapat di dalam sirkulasi darah, melainkan berada dalam jaringan tertentu. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

TEMPAT DISTRIBUSI Cairan tubuh 11/04/2017 Cairan tubuh Kaitan antara kadar racun dalam plasma dan luas penyebaran racun dalam tubuh dapat dikuantitatifkan sebagai parameter yang disebut Volume Distribusi (Vd) Vd = 2 L…??? Vd 30 L…??? 2. Protein Plasma Racun yang berikatan dengan protein plasma akan tertahan pada rongga vaskuler, sehingga tdk dapat segera didistribusikan ke wilayah ekstravaskuler. Memiliki makna toksikologi yang khusus, karena reaksi toksik yang parah dapat terjadi bila racun tsb di desak oleh senyawa lain, sehingga racun dapat bebas ke dalam sirkulasi darah. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt. Yance Anas, S.Farm., Apt.

Ikatan protein plasma senyawa insektisida 11/04/2017

Lemak berperan sebagai pelindung terhadap ketoksikkan racun. 3. Hati dan Ginjal Merupakan gudang penyimpan racun yang sangat poten, karena keduanya memiliki kapasitas yang tinggi dalam mengikat zat kimia. Merupakan tempat terpenting bagi eliminasi, berturut-turut sebagai tempat metabolisme dan eksresi. 11/04/2017 4. Lemak Sifatnya yang lipofil merupakan daerah yang mudah di masuki oleh racun yang memiliki sifat yang lipofil juga. Lemak berperan sebagai pelindung terhadap ketoksikkan racun. 5. Tulang Merupakan gudang penyimpan beberapa racun spt : Flourida, strontium dan timah. 90% timah yang masuk ke dalam tubuh disimpan di tulang. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 METABLISME RACUN perubahan hayati (biotransformasi) zat kimia toksik menjadi suatu metabolit yang secara kimia berbeda dengan zat induknya, dalam diri makhluk hidup. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Responsible fot The Toxixity 11/04/2017 Responsible fot The Toxixity 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Oksidasi, reduksi, hidrolisis Fase II 11/04/2017 Apa ?? siapa ?? Bentuk ubahan?? Sistem enzim RACUN (zat kimia toksik) METABOLIT Dimana ?? Sifat ?? Zat toksik alamiah Senyawa pencemar Zat tambahan Hati Ginjal Usus Kulit Testis >Polar < toksik <Polar > toksik mekanisme?? Akibat ?? Fase I Oksidasi, reduksi, hidrolisis Fase II Konjugasi : Gluoronidasi,sulatasi dan glutation Eksresi Redistribusi Efek toksik 11/04/2017 Gambar. Skema Sistem Metabolisme racun Yance Anas, S.Farm., Apt.

Metabolisme parasetamol 11/04/2017

FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME RACUN 11/04/2017 FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME RACUN 1. Faktor intrinsik racun 2. Faktor fisiologi 3. Faktor umur 4. Faktor farmakologi 5. Faktor patologi ENZIM Sel Racun Sel tempat metabolisme racun 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

1. Faktor Intrinsik Racun 11/04/2017 1. Faktor Intrinsik Racun Kelipofilan, ikatan protein, streoisomer (or chiral), dosis, jalur pemberian Pada dasarnya menentukan kadar zat racun pada pusat aktif enzim yang terlibat dalam metabolismenya. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Faktor Fisiologi A. Perbedaan Genetik 11/04/2017 Faktor Fisiologi Berkaitan dengan variabilitas kecepatan dan jalur metabolisme racun antar individu dan dalam individu. A. Perbedaan Genetik Perbedaan jenis makhluk hidup terjadi pada metabolisme fase I dan fase II baik kuantitatif (jalur metabolik sama kecepatannya berbeda) maupun kualitatif (jalur metabolik yang berbeda) 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

B. Perbedaan Jenis Kelamin 11/04/2017 B. Perbedaan Jenis Kelamin Perbedaan kapasitas metabolisme atas pengaruh jenis kelamin, pada umumnya bersifat kuantitatif. Contoh yang bagus ditunjukkan oleh senyawa organofosfat, paration. Pada tikus betina ketoksikkan senyawa ini dua kali lebih besar dari pada tikus jantan. Paration di metabolisme menjadi senyawa yang tidak aktif. Secara umum kapasitas metabolisme jantan lebih besar daripada betina 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 3. Umur Kapasitas metabolisme akan meningkat dari umur bayi sampai dewasa dan selanjutnya akan mengalami penurunan. Hal ini mungkin berhubungan dengan perkembangan biokimia hepatosit (sel metabolisme di hati). 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Faktor Farmakologi (Induksi dan Inhibisi Enzim) 11/04/2017 Faktor Farmakologi (Induksi dan Inhibisi Enzim) Senyawa yang terkandung dalam makanan atau senyawa yang bersifat toksik lainnya terkadang juga memiliki sifat lain yang mampu mempengaruhi metabolisme senyawa toksik lainnya di dalam tubuh. Pengaruh ini dapat melalui peristiwa Induksi/ pemacuan atau Inhibisi/penghambatan sistem enzin pemetabolisme senyawa toksik tertentu. (???) 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

metabolit Induksi Inhibisi Senyawa Toksik Ketoksikkan Toksik 11/04/2017 Senyawa kimia lain Senyawa Toksik Sistem enzim Induksi Inhibisi metabolit Toksik ( >>> ) Tak Toksik Ketoksikkan ( <<< ) 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Inhibisi atau Pengahambatan Metabolisme 11/04/2017 Inhibisi atau Pengahambatan Metabolisme Dikatakan bila dalam kondisi in vivo, ex vivo atau in vitro, sesuatu faktor (endogen atau eksogen) mampu mengurangi kemampuan enzim ttt dalam memetabolisme substrat eksogen ttt. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Mekanisme penghambatan metabolisme racun mungkin melalui : 11/04/2017 Mekanisme penghambatan metabolisme racun mungkin melalui : Pengurangan biosintetis enzim atau kofaktornya. Peningkatan degradasi enzim atau kofaktornya Pembentukkan kompleks dengan tempat aktif enzim atau kofaktornya secara kompetitif Pengambatan komponen-komponen transpor sistem multi enzim (misal transpor elektron dalam sistem enzim sitokrom P-450) Perusakkan sistem enzim. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 5. Faktor Patologi Meliputi kondisi dan jenis penyakit merupakan faktor penting dalam menetukkan keefektifan metabolisme senyawa toksik. Berkaitan dengan aneka ragam penyakit yang dapat mengurangi aliran darah ke tempat metabolisme seperti komplikasi jantung, syok dan hipotensi, atau yang berpengaruh langsung terhadap fungsi organ atau jaringan tempat metabolisme, misalnya hepatitis, sakit kuning obstruktif, sirosis, kanker hati, kerusakkan ginjal, tukak duodenum dan lain sebagainya 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI RACUN Adalah perpindahan racun dari sirkulasi darah ke organ eksresi Yang dieksresikan adalah metabolit dan ada yang dalam bentuk zat induk utuh. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Jalur eksresi diantaranya : 11/04/2017 Jalur eksresi diantaranya : Melalui ginjal ke dalam urine (yang paling banyak) Sekresi racun ke dalam empedu Eksresi ke dalam udara yang terhisap dari paru Sekresi ke dalam saluran cerna, susu, keringat atau cairan lain 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI LEWAT GINJAL Ginjal menerima kurang lebih 25 % curah jantung, karena itu, ginjal mampu menyaring dan terpejani dengan senyawa racun dalam jumlah yang cukup besar. Eksresi ke dalam air kencing atau urine melibatkan salah satu dari tiga mekanisme : filtrasi dari darah melalui pori glomerulus, difusi dari aliran darah ke dalam tubulus (sekresi aktif), dan sekresi aktif ke dalam cairan tubular atau reabsorbsi pasif non ion ke dalam aliran darah. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI LEWAT GINJAL Pada umumnya racun yang bersifat basa akan lebih mudah dieksresi apabila urinnya bersifat asam, sebaliknya racun yang bersifat asam lebih mudah dieksresi bila urin bersifat basa. Pengetahuan ini tentunya sangat penting bagi terapi penawar racunan. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

KEEFEKTIFAN ELIMINASI 11/04/2017 KEEFEKTIFAN ELIMINASI Ditentukan oleh beberapa parameter eliminasi seperti : Ke (tetapan kecepatan eliminasi) adalah jumlah racun yang dieliminasi tiap satuan waktu. 2. t ½ eliminasi (waktu paruh eliminasi racun) adalah waktu yang menunjukkan dimana jumlah racun di dalam tubuh tinggal separo (50%) 3. Cl t (kliren total) ditakrifkan sebagai volume distribusi yang dibersihkan dari racun tiap satuan waktu karena eksresi racun melalui ginjal, hati, paru, kulit dan tempat eksresi lain di dalam tubuh. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI LEWAT EMPEDU Hati memiliki peranan penting bagi penawaran racun. Hati jg sebagai pintu gerbang masukknya racun pangan dari saluran cerna ke sirkulasi darah karena adanya veno porta dan vena hepatika, selain itu hati jga mampu mengekstraksi racun yang masuk kemudian memetabolismekannya atau justru sebaliknya, membuat senyawa lebih beracun melalui mekanisme pengaktifan hayati. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI LEWAT EMPEDU Ada 2 kemungkinan jalur eksresi itu, yaitu ginjal dan empedu. Pada umumnya senyawa yang polar dan besar dengan berat molekul lebih besar daripada 300 cenderung dieksresi langsung ke empedu, tampa terlebih dahulu masuk di sirkulasi sistemik. Oleh hepatosit, racun atau metabolitnya dapat diteruskan ke kanakuli, kandung empedu, kemudian ke usus halus dan akhirnya di eksresi lewat feses. 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

11/04/2017 EKSRESI LEWAT EMPEDU Akan tetapi, selama berada diusus, racun pangan tersebut mempunyai kesempatan untuk bersentuhan dengan mikroflora atau bakteri usus. Akibatnya racun pangan tersebut dapat termetabolisme oleh bakteri usus Pengetahuan tentang daur enterohepatik suatu senyawa, sering kali sangat membantu pencegahan atau terapi keracunan. Misalnya keracunan metil merkuri yang sering mencemari ikan, dicegah penyebarannya dengan pemberian resin Politol. Resin ini akan mengikat merkuri sehingga mencegah reabsorbsi senyawa itu (Magos dan Clark, 1976) 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

seperti keringat ataupun disekresi ke dalam lambung atau ludah 11/04/2017 Para ibu yang terpejani dengan DDT, dapat menyebabkan si Bayi yang disusui menerima kadar DDT yang lebih besar dari pada yang ada dalam diri si Ibu (Timbrell, 1989). Lewat air susu JALUR EKSRESI LAIN Cairan tubuh lain seperti keringat ataupun disekresi ke dalam lambung atau ludah 11/04/2017 Yance Anas, S.Farm., Apt.

Thank you ... 11/04/2017