NEOPLASIA Dyah Fauziah, dr, SpPA

1. Definisi “New growth” Willis: massa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus meskipun stimulus yang menimbulkannya telah hilang. Dasar pertumbuhan neoplasma: hilangnya kontrol pertumbuhan normal.

Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga sebagai tumor. Sifat neoplasma: Parasit Autonomi (tdk bisa dikendalikan, tapi punya kendali sendiri) Clonal: seluruh populasi sel dalam tumor berasal dari sel tunggal (single cell) yang telah mengalami perubahan genetik. Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga sebagai tumor. Tumor (arti sebenarnya): semua tonjolan abnormal pada tubuh. Pada awalnya istilah tumor ini diterapkan pada pembengkakan (swelling) akibat inflammasi. “Kanker” (cancer) terminologi umum untuk semua tumor ganas. diambil dari bahasa Latin: kepiting (crab). Ilmu yang mempelajari neoplasma disebut onkologi.

Kanker – “crab” / kepiting

2. Tata Nama & Klasifikasi Berdasarkan perilaku klinis, neoplasma dibagi: Jinak (benign) Ganas (malignant) Neoplasma (jinak / ganas) mempunyai 2 komponen dasar: Parenkim: sel tumor/neoplastik yang proliferatif, yang menentukan perilaku biologis tumor. Stroma: jaringan pendukung parenkim, tidak bersifat neoplastik, terdiri dari jaringan ikat & pembuluh darah Penamaan neoplasma --- berdasarkan komponen parenkimnya.

Komponen Dasar Tumor ( Parenkim & stroma)

Klasifikasi berdasarkan : Sifat Biologik  ditentukan oleh parenkim Jinak: lambat, berkapsul, tidak infiltratif, anak sebar (-) Ganas: cepat, infiltratif, anak sebar (+) --- kematian. Intermediate: jinak tetapi destruktif / ganas tetapi metastase lambat.

Klasifikasi lain: Simple neoplasma Mixed neoplasma (neoplasma campur) Terdiri dari satu tipe sel Contoh: fibroma, fibrosarcoma, adenoma, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma. Mixed neoplasma (neoplasma campur) Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari 1 germ cell layer Contoh: jinak: Benign mixed tumor dari kelenjar liur, fibroadenoma mamma. Ganas: Wilms’ tumor (nefroblastoma). Compound neoplasma (neoplasma gabungan) Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari > 1 germ layer Contoh: Teratoma.

Tata nama tumor jinak Secara umum dengan menambah akhiran “oma” pada sel asal tumor. Mesenkimal tumor: Fibrosit ---------------------- Fibroma Lipid -------------------------- Lipoma Osteosit --------------------- Osteoma Chondrosit ----------------- Chondroma Otot polos ------------------ Leiomyoma Otot bergaris -------------- Rhabdomyoma pembuluh darah ---------- Hemangioma, dst.

Epitelial tumor --- tata nama lebih kompleks Berdasarkan sel asal Adrenocortical adenoma, bronchial adenoma Arsitektur mikroskopis Adenoma ginjal Papilloma: squamous cell papilloma, transisional cell papilloma Bentuk makroskopis Papilloma: membentuk tonjolan seperti jari pada epitel permukaan Cystadenoma: membentuk massa kistik Papillary cystadenoma: membentuk papil & menonjol dalam kista Polyp: membentuk tonjolan diatas permukaan mukosa dan menonjol ke dalam lumen (lambung/usus) Pengecualian: neoplasma jinak sel epitel plasenta disebut Mola Hidatidosa

A)-Adenoma thyroid B)-Polyp colon

A)-cystadenoma ovarii, unilokulare B)-cystadenoma ovarii, multilokulare

A)-cystadenoma ovarii B)-papillary cystadenoma ovarii

Tata nama tumor ganas Tumor ganas mesenkimal: akhiran “sarcoma” Fibrosit ---------------------- Fibrosarcoma Lipid -------------------------- Liposarcoma Osteosit --------------------- Osteosarcoma Chondrosit ----------------- Chondrosarcoma Otot polos ------------------ Leiomyosarcoma Otot bergaris -------------- Rhabdomyosarcoma pembuluh darah ---------- Angiosarcoma, dst. Pengecualian: limfoma (= limfo sarcoma): tumor ganas jaringan limfoid

Tumor ganas epitelial; akhiran “carcinoma” Contoh: Adenoma --- adenocarcinoma Squamous cell papilloma --- squamous cell carcinoma Cystadenoma --- cystadenocarcinoma Pengecualian: Hepatoma = hepatocellular carcinoma Basalioma = basal cell carcinoma seminoma = carcinoma dari testicular epithelium Choriocarcinoma = neoplasma ganas dari epitel plasenta (bentuk ganas dari Mola Hidatidosa) Melanoma = tumor ganas sel melanosit (jinak: nevus)

A)-papillary cystadenoma ovarii B)-papillary cystadeno- carcinoma ovarii

3. Karakteristik Neoplasma Jinak & Ganas Neoplasma dapat dibedakan menjadi jinak / ganas, berdasarkan: Differensiasi & anaplasia Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) Invasi lokal (local invasion) Metastasis (anak sebar)

3.1 Differensiasi & anaplasia Differensiasi: derajat kemiripan sel neoplastik (sel parenkim tumor) dengan sel normal. Makin mirip – makin baik differensiasinya. Well differentiated Moderately differentiated Poorly differentiated undifferentiated Semua tumor jinak --- tersusun dari sel neoplastik yang mirip dengan sel normal (well differentiated) Tumor ganas bisa: well differentiated s.d undifferentiated.

Anaplasia --- menunjukkan pertumbuhan ke arah tingkatan lebih rendah atau hilangnya differensiasi struktural & fungsional suatu sel normal. Anaplasia --- hallmark of malignant transformation (petanda tumor ganas).

Ciri-ciri morfologik sel anaplastik Pleomorfik: ukuran & bentuk bervariasi (variation in size & shape). Sel bisa berukuran >> besar atau << kecil. Morfologi inti sel tidak normal Inti sel hiperkromatik (karena DNA >>) Rasio inti : sitoplasma (N/C ratio) (hampr 1:1) (normalnya N/C ratio 1:4 atau 1:6) Butiran kromatin kasar Nukleoli (anak inti) nyata / prominent Mitosis: jumlah > & didapatkan mitosis atipik. Hilangnya polaritas: gangguan orientasi susunan sel dalam jaringan.

Sel anaplastik:

DYSPLASIA Artinya: disordered growth. Terutama pada sel epitelial, ditandai oleh hilangnya uniformitas individual sel & hilangnya orientasi arsitektur normal sel dalam jaringan. Morfologi: Pleomorfisme (+) ( ukuran + bentuk bervariasi ) Inti hiperkromatik (+) ( DNA >>> ) Mitosis meningkat ( jumlah > + didapatkan mitosis atipik ) Derajat dysplasia Displasia ringan (mild dysplasia) Displasia sedang (moderate dysplasia) Displasia berat (severe dysplasia) = Carsinoma insitu.

Dysplasia cervix

3.2 Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) Secara umum: Kebanyakan tumor jinak: tumbuh lambat. tergantung hormon & supply darah contoh: leiomyoma uterus akan tumbuh cepat jika estrogen >> (kehamilan) Kebanyakan tumor ganas: tumbuh cepat. Secara umum, kecepatan pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat differensiasinya – kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak.

3.3 Invasi lokal (local invasion) Tumor jinak Tumbuh lokal & tidak mempunyai kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi jaringan sekitarnya. Berbatas jelas dengan jaringan sekitar, mempunyai kapsul (simpai) ataupun pseudocapsul (simpai semu). Tidak metastasis (tidak beranak sebar) Pengecualian: hemangioma (tumor jinak pembuluh darah) – tidak berkapsul & tumbuh seperti infiltratif dalam jaringan.

Leiomyoma uteri

Tumor ganas: Tumbuh progresif, invasi & infiltrasi ke jaringan sekitarnya. Batas tidak jelas & tidak berkapsul pengecualian: tumor ganas yang tumbuhnya lambat bisa terlihat berbatas jelas pada makroskopis, namun secara mikroskopis akan terlihat pertumbuhan yang infiltratif ke jaringan sekitar.

Beberapa kanker dapat tumbuh dari suatu lesi preinvasif, disebut sebagai Carcinoma insitu. Biasanya terjadi pada cervix, kulit, mamma. Ca insitu menunjukkan gambaran sel ganas tetapi tidak menginvasi membran basal (basal membrane intak).

3.4 Metastasis Adalah anak sebar ke jaringan yang jauh dari tumor asal. Merupakan petanda keganasan yang paling kuat diantara tanda lain: Tumor jinak --- tidak metastasis Tumor ganas --- metasatasis Metastasis: Percontinuatum – lewat rongga Limfogen Hematogen

Metastasis per continuatum: Lewat rongga tubuh (body cavity) Contoh: Ca ovarium --- ke peritoneum Ca colon --- ke cavum peritoneum Ca paru --- ke cavum pleura Metastasis secara limfogen: Terutama pada carcinoma Pola penyebaran metastasis kelenjar limfe mengikuti rute normal dari lymphatic drainage. contoh: Ca mamma - metastasis KGB axilla Ca paru – metastasis ke KGB hilus Ca nasofaring – metastasis KGB colli

Metastases secara hematogen Terutama pada sarcoma Dapat juga terjadi pada carcinoma Renal cell ca --- vena renalis Penetrasi ke vena > arteri, karena arteri memiliki dinding > tebal – lebih tahan. Invasi pada vena --- sel tumor mengikuti aliran vena --- metastasis sering terjadi pada paru & hepar.

Hepar yang mengandung metastasis kanker

Perbandingan antara tumor jinak & ganas (contoh: leiomyoma >< leiomyosarcoma)

4. Epidemiology Epidemiologi kanker (study tentang pola kanker pada populasi) dapat memberikan pengetahuan tentang: Penyebab / asal kanker Faktor resiko terjadinya kanker Hubungan antara lingkungan, faktor herediter, faktor kebudayaan dengan terjadinya kanker.

4.1 Insidens Kanker

4.2 Faktor geografik & lingkungan Faktor geografik & lingkungan merupakan salah satu faktor penting dalam terjadinya kanker. Perbedaan geografik kanker Ca mamma > sering di AS & Eropa daripada di Jepang diet >>> lemak Ca lambung 7x lebih banyak di Jepang daripada di AS Ca Liver – sering di Afrika konsumsi alkohol Ca nasofaring – sering di Cina makan ikan asap / asin

Faktor Lingkungan Merokok --- Ca. paru Sirih --- Ca bibir / rongga mulut Kawin muda ---- Ca. cervix Makanan ikan asap/asin – Ca. Nasofaring Konsumsi alkohol --- Ca liver Diet >>lemak --- Ca. colon, Ca. mamma

4.3 Umur (age) Secara umum, frekuensi kanker meningkat dengan meningkatnya umur, terkait dengan akumulasi mutasi somatik & penurunan sistem imun. Kebanyakan kematian akibat kanker terjadi antara umur 55-75 tahun. Pada anak-anak dibawah usia 15 tahun --- kanker menyebabkan kematian sekitar 10% dari seluruh total kematian pada anak. Kanker penyebab kematian pada anak yang tersering adalah: leukemia, tumor CNS, limfoma, soft tissue sarcoma, & bone sarcoma.

4.4 Herediter Faktor herediter juga berperan dalam terjadinya kanker. Inheredited Cancer Syndromes: Mutasi pada single gene – meningkatkan resiko terjadinya tumor Contoh: Retinoblastoma Neurofibromatosis tipe 1& 2

Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair: Familial Cancers: Contoh: Ca colon, Ca mamma, Ca ovarium. Ciri khas: tumor terjadi pada usia > muda, tumor terjadi pada 2/ > hubungan keluarga, tumor bilateral / multiple. Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair: Contoh: Xeroderma pigmentosusm– terjadi gagngguan DNA repair – Ca kulit.

5. Karsinogenesis: Dasar Molekular Pembentukan Kanker Oncogen: gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik (genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells) Prinsip fundamental: Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter. Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal suatu single cell yang telah mengalami kerusakan genetik.

Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan: Pencetus pertumbuhan --- protooncogen (protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes) Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor genes / antioncogenes Gen pengatur apoptosis Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik. Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.

Skema dasar molekuler terjadinya kanker:

6. Penyebab Kanker (Carcinogen) 3 golongan karsinogen: Bahan kimia Radiasi Agen biologik Virus Mikroba lain.

6.1 Karsinogen Kimia Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk bahan kimia natural maupun synthetic. Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct) menyebabkan kanker. Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak langsung (indirect) --- disebut procarcinogens --- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (ultimate carcinogens) --- menyebabkan kanker Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker.

6.2 Karsinogen Radiasi Sumber radiasi: Sinar ultra-violet (matahari) Sinar X nuklir Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma, basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel: Inaktifasi enzim, perubahan protein Induksi mutasi Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA --- kerusakan DNA --- gangguan DNA repair --- kanker. Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi. Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia --- inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.

6.3 Karsinogen Agen Biologik Virus oncogenic: penyebab kanker RNA virus DNA virus Virus RNA Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan T cell leukemia / lymphoma. mekanisme: infeksi HTLV-1--- stimulasi proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi klonal sel T.

Virus DNA: Human Papilloma Virus (HPV) Epstein-Barr Virus (EBV) Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts). Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix Epstein-Barr Virus (EBV) menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase, carcinoma nasofaring. Hepatitis B Virus (HBV) Menyebabkan Hepatocellular carcinoma Human Herpes Virus 8 (HHV-8) menyebabkan Kaposi sarcoma  muncul pada penderita HIV

Helicobacter Pylori (HP) Bukan virus, tetapi suatu bakteri. Menyebabkan infeksi lambung & ulkus lambung (peptic ulcer) Berhubungan dengan terjadi ca. lambung & limfoma lambung. Mekanisme: Infeksi HP --- gatritis kronis --- gastric atrophy --- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung. Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B --- limfoma lambung.

7. Gambaran Klinik Neoplasia 7.1 Efek tumor pada host Kanker lebih mengancam jiwa pasien daripada tumor jinak, namun baik tumor ganas maupun jinak keduanya dapat menyebabkan morbiditas & mortalitas, dikarenakan lokasinya & gangguan pada organ sekitar, efek pada aktifitas fungsional (seperti sintesis hormon), & perdarahan serta sekunder infeksi. Kanker juga dapat menyebabkan cachexia (adanya penurunan berat badan)

Efek lokal Adenoma hipofise kecil (dia.1cm) --- dapat menyebabkan kompresi & merusak kelenjar lain sekitarnya --- terjadi hypopituitary. Tumor hipofise --- mendesak chiasma opticum --- visus menurun Leiomyoma pada dinding a.renalis --- menyebabkan renal ischemia--- hipertensi Carcinoma pada common bile duct, diameter kecil --- menyebabkan obstruksi bilier Ameloblastoma --- menyebabkan destruksi tulang Tumor ganas: infiltratif --- nekrosis & perdarahan --- anemia & infkesi.

Efek Metabolik Adenoma / carcinoma dari ß cells of the islets of the pancreas --- hyperinsulinisme Adenoma / carcinoma pada korteks adrenal --- kortikosteroid >> --- retensi Na, hipertensi, hipokalemia. Tumor parathyroid --- PTH >> --- parathyroidisme. Cancer cachexia: suatu keadaan pada penderita kanker (advance / stadium lanjut) dimana terjadi penurunan berat badan, anorexia dan anemia, akibat kelainan metabolisme.

7.2 Grading & Staging kanker Derajat keganasan tumor Dilhat secara mikroskopis, berdasarkan Differensiasi sel Jumlah mitosis Kriteria grading pada berbagai kanker – berbeda-beda. Contoh: Adenocarcinoma grade I / II / III, Squamous cell ca – Broders grade I-IV. Staging Stadium kanker, penting untuk menentukan prognosis. Berdasarkan pemeriksaan klinis & radiologis, kadang juga berdasarkan eksplorasi saat operasi. Digambarkan dengan TNM system T = Tumor size (ukuran tumor) N = Nodal metastasis (metastasis KGB regional) M = Metastasis (anak sebar)

8.3 Diagnosis Laboratorium Kanker 8.3.1 Metode Morfologi Sitologi Aspiratif --- Biopsi Aspirasi Jarum Halus / Fine Needle Aspiration Biopsy Exfoliatif --- Pap smear, sitologi cairan tubuh lainnya. Histopatologi Frozen Section examination / Vries Coupe : pemeriksaan histologi cepat saat operasi – (jaringan dbekukan – dipotong – dicat – dilihat dgn mikroskop). Contoh: untuk menentukan radikalitas operasi tumor ganas untuk menentukan jinak / ganas saat operasi

Imunohistokimia (immunohistochemistry) Adalah suatu metode dimana antibodi (Ab) digunakan sebagai probe untuk mendeteksi antigen (Ag) dalam potongan jaringan Flow cytometry Terutama digunakan pada kasus leukemia & limfoma Berguna untuk mengetahui DNA content (ploidy) dari sel tumor --- menentukan prognosis

8.3.2 Pemeriksaan Biokimia (biochemical assays) Menentukan kadar enzim, hormon dan petanda tumor dalam darah. Tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis kanker Berguna untuk: Deteksi dini (menemukan kasus). Contoh: level PSA dalam darah tinggi --- curiga ca. prostat. Menilai efektifitas terapi. Contoh: level CEA tinggi setelah operasi ca. colon --- curiga terjadi kekambuhan / metastasis.

8.3.3 Diagnosis Molekular Penggunaan teknik molekuler di negara maju telah berkembang, untuk menentukan diagnosis tumor maupun melihat prognosis tumor (memperkirakan perilaku tumor). Fluorescent in situ hybridization (FISH) Dapat mendeteksi translokasi Dapat melihat amplifikasi oncogene Polymerase Chain Reaction (PCR) Untuk membedakan sel limfosit T yang monoclonal (neoplastik) & policlonal (jinak)

TERIMAKASIH & SELAMAT BELAJAR Created by Dyah Fauziah,dr,SpPA November, 2007