BIOEKIVALENSI UPAYA PENAPISAN KUALITAS PRODUK OBAT Junaidi Khotib DEPARTEMEN FARMASI KLINIK FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

BIOEKIVALENSI (BE) PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI Dua produk obat yang keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi maupun keamanan BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004 ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005

KAPAN UJI BIOEKIVALENSI ? Phase 1 20-100 volunteers FDA Approval drug Phase 2 100-500 volunteers Phase 3 1000-5000 volunteers NCE 250 compds 5 compds 10.000 Compds 1 Drug 5 1,5 6 2 2 Years (Modified from Burrill Report 2006) Attrition rate in the biopharmaceutical product pipelines

PERKEMBANGAN KUALITAS PRODUK OBAT (1) 1902 Kandungan dan Keseragaman API 1940 Kemurnian API 1945 Ketersediaan Fisiologi Persyaratan in vitro / disolusi 1948 Ketersediaan sirkulasi sistemik 1960

PERKEMBANGAN KUALITAS PRODUK OBAT (2) 1970 Bioavailabilitas 1977 Bioekivalensi 1986 Guideline bioekivalensi Biosimilaritas 2000

MENGAPA PERLU BIOEKIVALENSI ?? 1. Bahan, formula dan proses produksi 2. Jaminan efficacy, quality dan safety 3. Pemenuhan standar global

Jumlah obat terabsorpsi 1. Bahan, Formula dan Proses Produksi PERBEDAAN Bahan baku Formula Proses produksi FAKTOR LAIN Individual penderita Rute pemakaian Bentuk sediaan PERBEDAAN Jumlah obat terabsorpsi Mula kerja obat Intensitas Lama kerja PERBEDAAN Efficacy Quality Safety PEMILIHAN PRODUK YANG EKIVALEN

Efficacy Produk obat Quality 2. Jaminan efficacy, quality dan safety Guideline WHO, FDA, ASEAN, EMEA, BPOM Efficacy GMP Uji BABE Produk obat Pemasaran Safety Registrasi Uji Pre Klinik Quality

3. Pemenuhan standar global A. ASEAN Leader agreed on new mechanisms and measures to strengthen the implementation of its existing economic initiatives ASEAN Free Trade Area (AFTA) ASEAN Framework Agreement on Services (AFAS) B. ASEAN reached a new milestone in economic integration with signing of Framework Agreement for the integration of priority sectors 2010 Agro-based Air travel Automotive products e-ASEAN Electronic Fisheries Healthcare Rubber-based product Textile and apparel Tourism Wood-based product

C. Effort toward harmonization of ASEAN pharmaceutical regulation ASEAN Common Technical Dossier (ACTD) ASEAN Common Technical Requirements (ACTRs) Sectoral Mutual Recognition Arrangement (GMP, Cosmetics) Post Marketing Alert System

BAGAIMANA UJI BIOEKIVALENSI ? Aspek Klinik Aspek Analisis Volunter Sehat Prosedur Bioanalisis Sampel Biologis Good Clinical Practice (ICH-GCP E6) Good Laboratory Practice (GLP) – ISO/IEC 17025

KRITERIA UJI EKIVALENSI A. UJI EKIVALENSI INVIVO 1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik Obat untuk kondisi serius (critical use drugs) - Antituberkulosis - Antiretroviral - Antimalaria - Antibakteri - Antihipertensi - Antiangina - Obat gagal jantung - Antiepilepsi - Antiasma

b. Batas keamanan/indeks terapi sempit - Digoksin - antiaritmia - antikoagulan - Obat - obat sitostatika - Litium - Fenitoin - Siklosporin - Sulfonilurea - Teofilin c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas - Absorpsi bervariasi (risedronat, tetrasiklin) - Eleminasi presistemik tinggi (felodipin, verapamil, nitrat organik) - Farmakokinetika non linear (difenilhidantoin) - Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan a. Tidak stabil (nifedipin) b. Kelarutan rendah (steroid) c. Permiabilitas rendah d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

2. Produk non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik - Transdermal (hormon) - Supositoria (teofilin) - Gel testosteron - Permen karet nikotin 3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja secara sistemik (diklofenak SR, nifedipin oros) 4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja secara sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi invivo (INH + pirazinamid+rifampisin)

5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal Studi klinik Farmakodinamik Dermatofarmakokinetik komparatif Studi in vitro

B. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding) a. Produk obat yang tidak nmemerlukan uji invivo b. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi oleh pabrik yang sama ditempat produksi yang sama. 1. Komposisi kualitatifnya sama. 2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk kadar zat aktif yang rendah (< 5%), rasio antara zat-zat tambahannya sama. 3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah). 4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi. c. Produk obat dengan perubahan kecil (minor)

d. Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics Classification System) BCS 1, disolusi sangat cepat, mirip pembanding 2. BCS 3, disolusi sangat cepat, tidak mengandung bahan inaktif yang mengubah motilitas dan atau permeabilitas saluran cerna 3. BCS 2, asam lemah, disolusi yang cepat pada pH 6.8, mirip dengan pembanding

C. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi Produk copy untuk penggunaan intravena Penggunaan parenteral lain (intramuskular, subkutan) Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau larutan bukan suspensi) Bubuk yang dilarutkan Gas (aerosol untuk lokal / sistemik ???) Larutan untuk tetes mata / telinga

KOMPARATOR Kriteria : Produk innovator teregistrasi Produk innovator import terdaftar dalam ICH dan negara asosiasinya Obat copy yang terbukti bioekivalen dengan hasil paling mendekati innovator Obat yang termasuk dalam daftar pra kualifikasi WHO Market leader bukan merupakan kriteria komparator Bagaimana dengan produk generik yang sudah di BE ??

PRODUK UJI Sepersepuluh skala produksi 100.000 unit Jika produksi skala produksi kurang dari (2) sesuai dengan kapasitas produksi

METODE PENILAIAN BA/BE Body Production Pharmacokinetic Measurement Clinical/PD Measurement Dosage Form Performance Feedback Dosage Form Drug in Solution Gut Wall Blood Site of Activity Therapeutic Effect Dose ln Dose

Pemilihan metoda bergantung pada : - Tujuan studi A. Farmakokinetika 1. Metode langsung Kadar obat dalam darah 2. Metode tidak langsung Kadar obat dalam urine Pemilihan metoda bergantung pada : - Tujuan studi - Distribusi atau ekskresi obat / metabolitnya - Metode analisis kadar obat - Sifat aktif senyawa induk atau metabolitnya

B. Farmakodinamik - Efek farmakodinamik maksimum (Emax) - Waktu untuk efek farmakodinamik maks - AUC ~ Emax vs t - Onset waktu untuk efek farmakodinamik C. Clinical Trial - ~ keamanan dan kemanjuran sediaan - Digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada yang akurat

PENILAIAN BIOEKIVALENSI Rasio rata-rata geometrik (AUC)t/(AUC)r = 1 dengan 90% CI = 80-125%. Untuk obat dengan indeks terapi sempit 90-111% b. Rasio rata-rata geometrik (Cmax)t/(Cmax)r = 1 dengan 90% Cl = 80-125%. Untuk obat tertentu 75-133% atau 70-143% c. 90% Cl dari perbedaan tmax harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik

Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER. Product A is bioequivalent to the reference drug; its 90% confidence interval of the AUC falls within 80% to 125% of the reference drug Product B is not bioequivalent to the reference drug; its 90% confidence interval of the AUC falls outside of 80% to 125% of the reference drug 125% Pharmacokinetic Reference Range 100% 80% Product A Bioequivalent Reference Drug Product B Not Bioequivalent

RANCANGAN UJI BIOEKIVALENSI

1. Berdasarkan Desain Penelitian a. Cross Over Design Treatment 1 Treatment 2 Acak Treatment 2 Treatment 1 Washout Periode b. Paralel Design Treatment 1 Digunakan : T1/2 obat panjang Jumlah subyek >> Acak Treatment 2

C 3 hari berturut-turut ditentukan 2. Berdasarkan Kondisi Pemberian Obat STUDI BIOEKIVALENSI  3 jenis studi 1. Studi pada subyek puasa 2. Studi dengan intervensi makanan = teofilin 3. Studi dosis tunggal atau ganda C 3 hari berturut-turut ditentukan ssmin

Css max Kadar dalam darah Css min       Waktu Dosis (jam)

BIOWIVER Produk-produk yang memenuhi kriteria untuk uji BE tetapi dibolehkan tidak dilakukan uji BE Kriteria : BCS Class 1 Disolusi yang sangat cepat (lebih dari 85% pada 15 menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm (paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class III Disolusi cepat (lebih dari 85% pada 30 menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm (paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class II dan bersifat asam

PERMASALAHAN Penentuan komparator dalam uji BE Jumlah subyek dalam uji BE  CV intra subyek Penerimaan hasil uji BE  AUC + C max ?? Uji disolusi terbanding  Kapan diterapkan ? Produk berbasis protein  Biosimilaritas

JUMLAH SUBYEK CV Intra subyek (%) Jumlah Subyek 15.0 12 17.5 16 20.0 22.5 24 25.0 28 27.5 32 30.0 40 Rancangan Uji : cross over design

UJI BIOEKIVALENSI CANDESARTAN 16 MG Produk Pembanding : Blopress (PT Takeda Indonesia under licence from Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka, Jepang) Desain : single dose, randomized, two periode, two sequence, cross over study Jumlah subyek : 20 subyek Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI 80.00 – 120.00 % Parameter Rata-rata rasio geometrik (%) CV intra subject (%) AUC 0-t 105.81 (77.35-144.75) 50.31 AUC 0-inf 102.02 (92.80-170.53) 48.86 Cmax 118.29 (88.11-158.81) 47.30

UJI BIOEKIVALENSI VALSARTAN 160 MG (1) Produk Pembanding : Diovan (Novartis) Desain : single dose, randomized, two periode, two sequence, cross over study Jumlah subyek : 24 subyek  21 subyek  32 Subyek Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI : 80.00 – 120.00 % Parameter Rata-rata rasio geometrik (%) 24 Subyek CV Intra subject (%) 21 Subyek CV intra subject (%) AUC 0-t 119.38 (101.56-140.33) 32.60 111.69 (98.84-126.20) 24.64 Cmax 125.53 (104.93-150.18) 36.17 (100.67-129.64) 25.50

UJI BIOEKIVALENSI VALSARTAN 160 MG (2) Parameter Rata-rata rasio geometrik (%) 32 Subyek CV Intrasubject (%) AUC 0-t 133.88 (110.30-162.50) 48.05 Cmax 148.87 (117.50-188.62) 60.27

UJI BIOEKIVALENSI ATORVASTATIN 160 MG Produk Pembanding : Lipitor (Pfizer Pharmaceuticals) Desain : single dose, randomized, two periode, two sequence, cross over study Jumlah subyek : 26 subyek  38 Subyek Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI : 80.00 – 120.00 % Parameter Rata-rata rasio geometrik (%) 26 Subyek CV Intra subject (%) 38 Subyek CV intra subject (%) AUC 0-t 102.72 (94.6-111.70) 17.66 103.41 (97.43-109.75) 15.38 AUC inf 101.41 (94.10-109.29) 15.77 98.91 (93.73-104.37) 13.87 Cmax 112.34 (99.34-127.05) 25.92 118.13 (108.01-129.19) 23.11

BIOSIMILAR

Patent Expiration of Biopharmaceuticals AstraZeneca Genzyme Roche Eli Lilly Serono Genentech Amgen Chiron InterMune Biogen / Roche Abbott Pioneer company Streptase® (streptokinase) Ceredase® (alglucerase); Cerezyme® (imiglucerase) NeoRecormon® (erythropoietin) Humulin® (recombinant insulin) Serostim® (somatropin) Nutropin® (somatropin) Neupogen® (filgrastim G-CSF) Proleukin® (IL-2) Epogen®, Procrit®, EPREX® (erythropoietin) Humatrope® (somatropin) TNKase® (tenecteplase TNK-tPA) Intron A® (IFN-alfa-2b) Activase®, Alteplase® (tPA) Actimmune® (IFN-gamma-Ib) Abbokinase® (eudurase urokinase) Product Ischaemic events Gaucher disease Anaemia Diabetes AIDS wasting Growth disorders Anaemia, leukaemia, neutropenia HIV Acute myocardial infarction Chronic granulomatous disease (CGD), malignant osteopetrosis Hepatitis B and C Indication(s) Expired NA Expired (France) 2007 (Italy) EU patent/market exclusivity expires Expired NA 2015 2006, 2012 2005, 2010 2005, 2006, 2012 2005 2013 USA patent/market exclusivity expires Since the first biopharmaceuticals were introduced in the early 1980s, their patents have either expired (e.g. recombinant insulin, human growth hormone, and interferons alfa and beta) or are about to expire (e.g. epoetin alfa in Europe at the end of 2004, granulocyte colony-stimulating factor in 2006, and follicle-stimulating hormone in 2007). Note to presenter: this table shows the expiry date of the active ingredient in the USA and Europe, which is not necessarily the same as the patent expiry date for the marketed product in individual countries around the world. The objective of this slide is to show that, in general, many products are close to their expiry date. Adapted from Schellekens H. Trends Biotechnol 2004;22:406-10.

Complexity of the Biopharmaceutical Epoetin Alfa rHuEPO Natural human erythropoietin is a hormone Recombinant human erythropoietin (e.g. epoetin alfa) is identical Epoetin consists of several different forms These forms have different biological properties carbohydrate side chains Receptor 1 Receptor 2

Biosimilar Epoetins: Gaps in Quality and Potential Safety Biosimilar versions of epoetins have been available in developing countries for many years and are widely used for economic reasons. Despite limited data on the efficacy and safety of biosimilar epoetins, they are prescribed under the assumption that they have similar safety and efficacy profiles as the original product. The aim of this study was systematically evaluate the quality of biosimilar epoetins report the potential implications of the results for product efficacy and patient safety.

Methods - Laboratory Analysis Samples : - Erythropoeitin 31 samples Analyses included: Physical characteristics Activity Impurities (bacterial endotoxin) Analyses conducted at 3 laboratories: University of Ghent, Ghent, Belgium VA Medical Center, Little Rock, AR, USA J&J Pharmaceutical Technology Laboratory, Raritan, NJ, USA.

Results: Physical characteristics and content 31 EPO biosimilar samples tested to date (Study is currently ongoing). pH: 7/31 samples exceeded the specifications. Osmolality: 16/31 samples exceeded the specifications. Total protein and erythropoietin content: 1 sample failed to meet the specification for total protein 2 samples exceeded the specification for EPO content.

Results: Physical Characteristics

Results: Activity, potency and safety In vitro bioassay: 1 sample failed to meet the specification 11 samples exceeded the specification. In vivo potency potency in mice ranged from 48% to 163% 7 samples failed to meet the specification 1 sample exceeded the specification. Bacterial endotoxin: 2 samples contained bacterial endotoxin.

Results: Activity, potency and safety Aggregates: 21/31 samples exceeded the specification for aggregates 4 samples had > 1% to < 2% aggregates 1 sample had 2% to 4% aggregates 16 samples had > 4% aggregates Isoform distribution: 22/31 samples had extra basic isoforms which can reduce clinical efficacy. 5 had ≥ 3 additional basic isoforms

Results: Activity, Potency, Safety

Results: EPO Isoform profile