SITOKIN Dr. Haris Budi Widodo

Merupakan golongan protein (hormon protein) dengan BM 8-80 kDa yang diproduksi limfosit yang diaktifkan pada respon imun seluler. Selain itu juga merupakan mediator soluble pada fase efektor imunitas natural dan adaptif. Selain limfosit T dan B, sitokin juga diproduksi oleh sel-sel lain seperti makrofag, eosinofil, sel mast, dan sel endotel. Tapi sel-sel utama yang memproduksi sitokin adalah sel Th dan makrofag

Nama sitokin sering dipertukarkan: Monokin, terkait dengan produk fagosit mononuclear yang berupa makrofag/monosit yang merupakan bentuk dewasa dari makrofag. Limfokin merupakan produk dari limfosit T & B. Interleukin (IL) berkaitan dengan perannya antar sel leukosit sebagai penghubung.

Lain-lain : Interferon (IFN) yg diproduksi oleh limfosit Growth Factors Colony Stimulating Factor (CSF) yakni sitokin yang berperan dalam hematopoiesis pada manusia. TNF yg diproduksi oleh sel tumor Chemokine (sitokin yg berperan dalam kemotaksis sel leukosit ke tempat infeksi.

Ciri umum sitokin Pleiotropik dan redundant Pleiotropik artinya satu sitokin punya berbagai efek terhadap berbagai sel dan sitokin ini diproduksi oleh banyak sel. Contoh sel Th CD 4+ memproduksi berbagai sitokin dan dipengaruhi oleh berbagai sitokin Redundant adalah berbagai sitokin memiliki efek yg sama, bekerja sama untuk melakukan aksi pada tempat yang sama (tumpang tindih). Contoh sel B untuk proliferasi dipengaruhi beberapa sitokin

Sekresi: singkat, kejadian khusus, transient, umur pendek Jadi produksinya bersifat sesaat, hanya jika diperlukan saja kalau ada aktivasi serta dapat saling mempengaruhi (transient). Peran: mempengaruhi (memacu / menghambat) sintesis dan aksi (sinergis/ antagonis ) sitokin lain.

Sinergis : bekerja sama dengan dua/lebih sitokin untuk menunjukkan efek yang lebih besar dari hanya efek aditif. contoh: meningkatkan ekspresi MHC kelas I pada banyak tipe sel.

Antagonisme : 2 macam sitokin dapat saling menghambat makrofag dan bisa pula mengaktifkan makrofag. Dapat juga dikatakan sitokin yang satu dapat mencegah efek sitokin yg lain. Memiliki reseptor spesifik (afinitas tinggi ) pada sel target Pengaruh: lokal dan sistemik (fungsi autokrin, parakrin, endokrin)

Autokrin: diproduksi oleh sel dan berpengaruh pada sel itu sendiri. Parakrin: diproduksi oleh suatu sel dan bereaksi terhadap sel di sekitarnya. Endokrin: diproduksi oleh sel & bereaksi pada sel yg lebih jauh lagi dari tempat produksinya (=hormone), bedanya kalau hormon endokrin tetapi kalau sitokin bisa autokrin, parakrin

Fungsi umum Sitokin: Mediator imunitas natural dan adaptif  fagosit mononuclear dan limfosit Regulator aktivasi pertumbuhan dan differensiasi limfosit Aktivator sel-sel radang/sel inflamasi (sel basofil/sel mast) Stimulator pertumbuhan dan differensiasi leukosit premature (belum ada wujud & identitas)

Mediator imunitas natural dan adaptif 1. Interferon (IFN) tipe 1 IFN-a (Interferon leukosit) IFN-b (Interferon fibroblast) Sebenarnya ada satu lagi jenis interferon yakni IFN-g, tetapi yg berperan sebagai mediator imunitas natural & adaptif hanya IFN­a yg diproduksi oleh leukosit dan IFN-b yg diproduksi oleh fibroblas. Fungsi : Menghambat replikasi virus Menghambat proliferasi sel

2.Tumor Necrosis Factors (TNF-a) Punya peran dalam respon imun terhadap bakteri gram (-): LPS/endotoksin. TNF konsentrasi rendah: Meningkatkan adhesi endothelium terhadap leukosit Meningkatkan adhesi neutrofil dan killing activity Memacu produksi IL-1, IL-6 & IL-8

TNF konsentrasi tinggi  masuk sirkulasi sistemik Pirogen endogenus hypothalamus Pirogen eksogenus  di dalam serum bersama IL-1 Memacu fagosit meningkatkan sekresi IL-1& IL- 6 Bersama IL-1 & IL-6 memacu sintesis protein fase akut oleh hepatosit TNF konsentrasi sangat tinggi  lethal Kolaps sirkulasi: Disseminated intravascular coagulation (DIC).

3. Interleukin (IL)-1 Polipeptida 17 (kDa), dihasilkan oleh fagosit mononuclear (pasca induksi oleh LPS, TNF atau IL-1), neutrofil, keratinosit, sel endhotelial. Mediator respons inflamasi Meningkatkan respon sel T terhadap Ag / activator poliklonal (con-A, PHA) Catatan: Con A: concanavalin A PHA: phytohaemaglutinine Keduanya berasal dari tumbuhan yang dapat digunakan sebaga imunostimulator Selain itu ada juga imunostimulator kimiawi yang lebih kuat yg berasal dari tanaman, contoh,Ievamisol

IL-1 konsentrasi rendah: Meningkatkan proliferasi sel CD4 +, pertumbuhan dan differensiasi sel B Memacu fagosit dan endothelium dalam meningkatkan produksi IL-1 & IL­6 IL-1 konsentrasi tinggi sirkulasi: Efek endokrin Bersama TNF menginduksi demam Memacu acute phase protein

4. Interleukin (IL)-6 Polipeptida (26 kDa), produk dari fagosit, endothelium, fibroblast dan activated T cells Berperan dalam imunitas natural & adaptif Meningkatkan sintesis APP (acute phase protein) oleh hepatosit inflamasi sistemik: APR (acute phase regulatory) Sebagai Growth Factor sel B (BCGF)

5. Chemokines (chemotactic cytokines) Berfungsi sbg khemoatractan, yakni punya kemampuan untuk menarik sel imun lain yang letaknya agak jauh, agar menuju ke tempat infeksi untuk bekerja sama pada tempat terjadi respons imun Berperan thd infeksi dan kerusakan fisik jaringan. Kelompok besar sitokin homolog; BM 8-12 kDa

Peran utama: Mempengaruhi gerakan leukosit Mengatur migrasi leukosit dalam respon inflamasi Ada 2 sub famili (terkait dg gugus cystein pada asam amino terminal), Sel penghasil: leukosit, endothel, epithel, fibroblast Contoh: IL-8, MIP (Macrophage Inflammatory protein), MCB (monocyte chemoattractant protein ), RANTES (Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted)

Regulator aktivasi, growth & differensiasi limfosit Interleukin (IL-2): BM14-17 kDa Produsen: sel T CD4+, sedikit sel T CD8+ Peran: pertumbuhan sel T (TCGF) Memacu: Sintesis IL-2, IFN-g & LT Growth cell NK & aktivitas sitolitik lymphokine activated killer (LAK) cells Growth sel B & produksi Ab Apoptosis sel T

Interleukin (IL)-4: BM: 20 kDa Produsen: sel T CD4+ (Th2), activated mast cell Memacu growth, differensiasi sel B, switch factors Ig E, growth factor sel mast (dengan IL-3) Antagonis IFN-g Memacu perkembangan sel Th2 dari sel Th0 CD4+ (naive)

Interleukin (IL)-5 Dihasilkan oleh: Th2 dan sel mast yang teraktivasi Peran utama: Menstimulasi growth dan differensiasi eosinofil Aktivasi eosinofil masak Bersama IL-4 berperan dalam menangani infeksi helminth (via eosinofil dan Ab IgE)

Aktivator sel-sel radang Interferon (IFN)-g/IFN tipe II/IFN imun Merupakan MAF (machropage activating factor) utama Berperan penting dlm imunitas alamiah dan spesifik, khususnya CMI (Cell Mediated Immunity) Memacu differensiasi Th0 (CD4 + naive)  Thl Menghambat proliferasi Th2 Memacu produksi Ab (pd mencit) IgG2a dan menghambat IgG1 atau IgE Memacu ekspresi MHC kelas I & II Meningkatkan aktivitas litik sel NK dan aktivator neutrofil

Sitokin lain IFN tipe 1/IFNa, IFNb Memperantarai imunitas natural terhadap infeksi virus Sintesis fagosit mononuclear IFN-a IFN leukosit Leukosit fibriboblast & sel lain  IFN-b; IFN fibroblast.

2. TGF (Transforming Growth Factor)-b TGF- b1, TGF-b2, TGF‑b3 Sintesis oleh: Activated sel T, LPS­activated sel fagosit mononuclear Sel-sel lain (kultur, kondisi tertentu) Sel TTGF, kadang juga IL-10 & IL-4 (sitokin supresif) Peran menghambat: Proliferasi & differensiasi sel T Aktivasi makrofag Sitokin proinflamasi respons inflamasi Memacu (mencit): Produksi Ab lgA (Ig A switching)

IL-10 Inhibitor activated makrofag Inhibitor respons imun natural Cell Mediated Immunity Sintesis oleh : activated makrofag (utama) negative feedback, sel T, sel non limfoid (keratinosit) Fungsi lain menghambat: Produksi IL-12 & TNF oleh makrofag Ekspresi MHC II & costimulator pada makrofag terminasi CMI

IL-12 Mediator respons imun natural fase dini Stimulator produksi IFN-g oleh sel NK & sel T Sintesis oleh: makrofag teraktivasi DIC Stimuli sintesis: LPS bakteri intraseluler (Listeria mycobacterium), dan virus Memacu Th0  Th1 (produksi IFN-g) CTL CD8+ Sel NK